越來越多的研究表明，COVID-19重症患者可能會患有免疫反應過度引起的細胞因子風暴症候群， 如何拉平免疫因子風暴的曲線成為了一個迫切需要回答的問題。
6月13日，賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授張洪濤應邀出席中美健康峰會「全球抗疫」系列講座（第8期）時表示，目前對病毒感染人體造成細胞因子風暴的機制和應對已經有很多研究，如果能適時有效控制細胞因子風暴，可能將降低新冠病毒感染的死亡率。
大家知道，當病毒感染人體以後，人體的免疫系統會對病毒有所應對。首先，細胞會分泌幹擾素，幹擾素有三個作用，第一，它能夠抑制病毒的複製；第二，它能夠增加被感染細胞的MHC class I分子的表達；第三，是激活周圍的免疫細胞，相當於是發出信號，讓免疫細胞過來「收拾局面」。這些免疫細胞一般是樹突狀細胞、巨噬細胞（Macrophage）和能夠殺死病毒的自然殺傷細胞（NK細胞）。
▲ 圖2：細胞感染人體後的一到三天；四到七天；七到九天
（來源：Openshaw P.J.M. and Tregoning J.S. et al., 2005）
時間軸上呈現的這個例子是呼吸道合胞病毒的免疫反應過程，很多病毒都與此相似。大家可以看到，當這個病毒感染細胞以後的1~3天之內主要是天然免疫，天然免疫就是剛才提到的NK細胞、巨噬細胞等（這些細胞普遍存在於人體內）識別病毒並進行的一些基本的免疫反應。
4~7天會發生什麼呢？這些被激活的免疫細胞會釋放出很多細胞因子，比如幹擾素、白介素（interleukin），通過級聯放大的作用，激活更多的免疫細胞，甚至包括一些T細胞、B細胞。
第三個階段，就是第7~9天的時候，B細胞可能就成熟了，它會產生一些特異性的抗體，或者是中和抗體，能夠儘快把病毒控制住。除了這些抗體，特異性T細胞的免疫反應也能夠控制病毒。
通過這樣的免疫激活，人體就能夠有一系列的細胞和抗體來對病毒進行攻擊。這些細胞因子、被激活的免疫細胞，會隨著血液循環到達全身的各個器官，包括腦部、肝臟、腎臟和心血管等，這種攻擊如果過激，也會「敵我不分」地將自身物質當做外來異物進行攻擊，也會對器官造成傷害。很多時候這種過激免疫反應對器官造成的傷害，會被誤認為是病毒造成的傷害。
因此，如果只處理病毒，而不處理過激免疫反應的話，這些傷害也許仍會存在。
▲圖3：激活的免疫細胞會進入到血液中
來源：Slaats J. et al., 2016
所以，應對新冠病毒的理想治療方案其實應該分兩步（兩個治療周期），既要抗病毒，也要防止免疫過激。感染初期的主要目的是抗病毒，比如說前面7天，不要讓太多的病毒在人體裡複製。過了初期，治療目的就是要拉平免疫風暴。此時病毒的滴度可能已經很低，甚至已經測不到病毒了，但如果出現了過激的免疫反應，就會造成對器官的傷害。這個時候就需要一些治療方案，能夠適當地控制這種免疫風暴，降低過激的免疫系統對各種器官造成的傷害。
需要指出的是，控制免疫風暴的治療方案必須在適當的時候使用，不能用得太早，否則就可能抑制免疫反應，不利於清除病毒。
新冠病毒能激發患者的免疫反應，一個非常明顯的現象是患者能產生抗體，並且體內很多細胞因子水平也增加了。武漢病毒所石正麗團隊很早期發表的一篇文章中提出並驗證了這一點。
他們檢測了這些患者血清裡的抗體，能看到患者感染後出現了典型的產生抗體的反應，先後出現了IgM（血清免疫球蛋白M）和IgG（血清免疫球蛋白G）。而且些病人體內IgM和IgG水平都比較好。同時他們還檢測到患者血清裡很多細胞因子都增加了。將樣本分為ICU患者組、非ICU患者組和健康人對照組，比較了不同組人員血清裡細胞因子的水平，發現ICU患者組一些細胞因子增加尤其明顯，如 TNF α 等。
對於這些比較嚴重的患者，怎樣去抑制這種免疫反應是一件棘手的事情。17年前的「非典」時期，當時糖皮質激素（一種免疫抑制劑）是作為推薦治療方案，但發現有很多副作用，有些還比較嚴重，包括導致身體的並發感染、骨質疏鬆、骨頭壞死等，有的患者被救過來了，但是因為有這些後遺症，之後的日常生活是比較痛苦的。
有了「非典」的教訓和經驗，這次新冠病毒已經不再使用大劑量的糖皮質激素來治療，就是為了避免出現這些嚴重的副作用。
我們現在有什麼新的辦法來對付這些細胞因子風暴呢？
拉平細胞因子風暴的治療可以通過以下幾種主要抑制劑來實現：IL-6抑制劑、IL-1抑制劑、GM-CSF抑制劑、JAK抑制劑等。
託珠單抗是 IL-6 受體的一個抗體，這個抗體其實在腫瘤的免疫細胞治療中就已經使用了。
CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法）是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法，既通過基因工程改造過的T細胞，能特異地識別腫瘤細胞表面上的受體，從而達到治療腫瘤的目的。IL-6抑制劑在CAR-T治療中發揮著非常重要的作用。比如最早批准的CD19 CAR-T細胞治療，需要把患者外周血中的T細胞分離出來進行改造，再給患者打回去，但突然打回那麼多T細胞，會導致免疫過激，產生細胞因子風暴。因為使用了阻斷IL-6 的抗體託珠單抗（抗IL-6受體的抗體），才把患者從細胞因子風暴中救出來。所以，託珠單抗是一個已知的用來抑制細胞因子風暴的比較重要的抗體藥物。
在COVID-19的治療中發現， IL-6也是一個比較主要的細胞因子，把託珠單抗用在新冠治療上是中國科技大學魏海明團隊的研究結果。他和科大第一附屬醫院徐曉玲院士團隊做了臨床實驗，對21個新冠患者（17個重症，4個危重）注射了託珠單抗，其中三個患者因為體溫在12個小時內沒降下來，所以進行了二次注射。結果是21個患者在24小時之內體溫都恢復了正常，血氧的飽和度也增加了，15個患者在5天之內吸氧量就減少了，最後這些患者全都出院了。
再來仔細看一下它的結果，這個圖裡面是CRP（C Relative Protein），這是一個炎症的標誌物，它的濃度越高，說明患者的炎症越嚴重。本來CRP都是很高的，使用的抗體以後，第1天、第3天、第5天，就看到這個炎症因子就下降了。第二個圖顯示患者體溫在治療後恢復正常了。
我們再看一下試驗的具體數據，在治療之前，20個患者裡17個患者的淋巴細胞都偏低，平均數低於正常範圍，治療以後大部分都恢復了，到第五天時平均數已經到了正常範圍，19個患者裡有9個還有點低，但是平均數已經能看到穩定的增長。
還有一個就是 IL-6的指標，治療後實際上並沒有降低，反而增加了，我們剛才說過，託珠單抗是IL-6受體的抗體，實際效果是把受體封閉住， IL-6相當於是無家可歸了。只是在血液系統裡面不停地循環，顯示出來的結果就是 IL-6的增加。但是這沒有關係，因為抗體已經封閉住，它已經不能去幹它想幹的事情了。
在2020年3月7日，在所有新冠肺炎病例比較多的省裡，只有安徽做到一件事情：新冠患者的治癒數和死亡數加起來，等於累計確診數。這就是說，醫院裡面的新冠患者都清零了，也就是說，如果沒有因為新冠死亡的話，那麼他們都已經治癒出院了。安徽之所以做到這一點，我覺得其中最大的一個原因，是很多這些比較嚴重的患者用了託珠單抗治療。
3月10號的時候新聞媒體對此也有報導，當然（報導中）說了很多種原因，其中也提到了託珠單抗，但我的理解是託珠單抗是一個很重要的原因，其他的很多措施，其實每個省都在做，唯獨託珠單抗其他的省沒有用，但是安徽用了。科大的這個臨床試驗，只是一個單臂研究（single arm），還不能很明確地說明託珠單抗到底是不是有什麼樣的效果，因為沒有對照。因為安徽沒有病人了，他們後來就到武漢開展了更進一步的臨床試驗。後來疫情到了美國、歐洲，實際上很多國家也在用託珠單抗來進行治療。
但其實有時候新聞完全不能看，為什麼不能看？舉個例子，「一個華人歌唱家費躍的生死14天」，這個新聞裡面說的是什麼呢？在新冠病毒感染後，他被康復者的血清給救過來了。
但他媒體上沒有說，這個人實際上也用了託珠單抗。所以媒體上的報導的東西並不全面，只是給了一個側面，重要的東西其實並沒有說。如果要問真正救他的到底是什麼，我覺得應該是託珠單抗，而不是康復者的血清。畢竟有很多實驗證據在那。
國際上也開展了很多的臨床實驗，來證明到底託珠單抗是不是有確切的治療效果。其中有一項臨床試驗，是針對重症患者的，這些患者的情況跟當時科大做的臨床試驗基本上是可比的，這個試驗有對照組、也有治療組，是開放標籤的，並不是雙盲。具體的結果尚未正式報導，在新聞上中只說了治療組的死亡人數，及使用呼吸機治療的比例顯著降低了。
除了託珠單抗，還有另外一個IL-6受體的抗體（Sarilumab），但是目前從結果上看的話，好像這個抗體不是很好。雖然都是IL-6受體的抗體，但是兩個抗體畢竟是不一樣的，試驗結果不一樣，這也是有可能的。
託珠單抗到底行不行，還要看最後正規臨床試驗的結果。但不管怎樣，這個藥物實際上已經在臨床上使用，用來治療新冠患者了。
比如說一個密西根大學的研究，（研究對象）是已經插管的患者，比較了使用託珠單抗和不使用託珠單抗的療效。使用託珠單抗以後，死亡風險降低45%，當然感染的風險也增加了，但是病人因為感染而死亡的風險並沒有明顯的增加，所以就說是有風險的，但是可以接受，因為畢竟它能夠救命。
還有另外一個觀察性的前瞻性研究，納入了82個重症患者，7天的死亡率是26.8%，這也給了我們一個印象，就是說託珠單抗並不是一個神藥。當時在科大做的試驗中，21個患者全都出院了。但這不是一個神藥，不是說誰用了託珠單抗就都沒事了，託珠單抗做不到這一點，還是會有一定死亡率的。所以必須要使用有對照的臨床試驗，才能證明它到底是有效還是沒效。
▲ 圖10：關於託珠單抗（IL-6R抗體）的一項研究
還有另外一個（真實世界）real world的調查，納入了86個患者，其中21個使用了託珠單抗，65個沒有使用。結果也是託珠單抗能夠降低死亡率。
不只是對重症的患者，在ICU的患者裡，也有研究去看託珠單抗能不能治療這樣的患者。
這是新澤西的一個回顧性的觀察性研究。納入了547個ICU的患者，其中134個接受託珠單抗的治療，死亡風險降低了24%，但這個結果在統計分析上是在顯著性的邊線上。30天的死亡率，託珠單抗組是46%，沒有使用託珠單抗的人是56%，相當於是託珠單抗降低了10個百分點，所以是有一定效果的，但是也不是說就能完全防止死亡。當然這些是ICU的患者，本來也就是非常嚴重的患者。
這是另外一個西班牙的研究，將託珠單抗用於已經插管的患者，也是能夠看到一些效果，減少一些死亡率的。這個圖上的紅色代表的是死亡的比例，就能看到左邊是使用託珠單抗，右邊是沒有使用託珠單抗的，可以看到託珠單抗使用後，死亡數（紅色）就比較少了，出院的人（綠色）就比較多了。用了託珠單抗以後，一部分患者相當於從死亡線上被拉了回來。
在著名醫學期刊柳葉刀Rheumatology上，有一個IL-1拮抗劑的研究。它是一個回顧性的研究，有中度還有重症患者，其中29名患者使用高劑量的 IL-1的拮抗劑。16人入組參照組，可以看到在治療21天以後，使用了IL-1受體拮抗劑的這一組是10%的死亡率，參照組為44%，表明使用IL-1拮抗劑以後，能把死亡率給降下來。
▲ 圖13：IL-1抑制劑在《柳葉刀》上的一則研究
anakinra能夠與IL-1競爭，拮抗與受體的結合。除了 anakinra，還有其他的抗IL-1的抗體，比如canakinumab, 這個抗體也在做臨床實驗，但是剛開始，所以結果還沒出來。我們期待看到這個臨床試驗的結果。
GM-CSF這個細胞因子，也跟科大的研究有關。科大魏海明團隊最早發現，新冠患者體內有兩個細胞因子增加，一個是IL-6，還有一個就是GM-CSF。
美國有一個小公司，他們有一個阻斷 GM-CSF的抗體，也是抗GM-CSF受體的抗體，這個抗體的名字是Mavrilimumab，在義大利做了一個臨床實驗，是一個開放標籤的臨床實驗，納入的是重症的、沒有使用有創呼吸機的患者，實驗組是13人，對照是26人，治療14天以後，治療組85%都有臨床症狀的改善，對照組要低一些，只有42%。比較關鍵的數據，是治療組是零死亡，對照組的死亡率是27%。此外，使用機械通氣的比例，治療組是8%，對照組是35%，所以治療也把這個比例降下來了。治療組好轉時間也能看到縮短，所以這個結果是比較好的，但這個結果還不是正式報導出來的結果，是通過這個公司的網站公布出來的，所以並不是peer-reviewed的數據，正式的結果還是要看最終的文章。
大家可以看到藍色的是治療組，紅色的是對照組。第一個是體溫緩解，這兩條曲線實際上是分得很開的。第二個是臨床症狀緩解，也能看出來曲線分得很開，能夠看到治療組有很明顯的改變，後面是死亡率。這結果還是挺不錯的，但是我剛才說到他們沒有正式公布最後結果，而且這只是一個早期臨床試驗，所以我們還是期待能夠儘快地進行三期臨床試驗，看到底是不是有明顯的治療效果。
細胞因子的很多受體，在激活之後，下遊都會有JAK 家族的激酶被激活，有的是JAK-1，有的是JAK-3。實際上在免疫領域的藥物，有很多的JAK抑制劑，它們有不同的特異性，能夠阻斷不同JAK的信號傳導。
其中有一個JAK抑制劑，是蘆可替尼，它是JAK-1和JAK-2的抑制劑，很多細胞因子的信號通路，它都可以阻斷。
蘆可替尼的臨床實驗是疫情期間中美合作的典範，由華中科技大學同濟醫學院周劍峰、辛辛那提兒童醫院醫學中心的黃剛共同進行。黃剛教授主要研究的一個疾病叫做HLH（嗜血細胞性淋巴組織細胞增生症），實際上也是一個免疫過激的疾病，也有細胞因子風暴，目前現在正在研究使用的藥物就是JAK抑制劑。新冠出來以後，周劍峰和黃剛的團隊就提出了這麼一個使用JAK抑制劑的方案，他們在武漢做了一個小規模的蘆可替尼的臨床實驗。
臨床實驗的主要終點是兩個，一個是臨床症狀的緩解率，第二個主要終點是通過 CT掃描結果，看病人肺部症狀的改善。第一個終點因為人數比較少，沒有達到，第二個主要終點在14天的時候能夠明顯看到CT結果的改善，所以就達到終點了，這個臨床實驗就是一個成功的臨床實驗。
但是這個臨床實驗真正的亮點是什麼？是零死亡。這21個的對照組出現了3個死亡患者，死亡率是14.5%，治療組使用了盧可替尼，一個都沒有死亡。目前這些新冠臨床試驗的正式報導裡，只有這一個試驗是出現了零死亡的。
這是一個很小的臨床實驗，但是後來疫情到了歐洲和美國以後，國際上也在開展蘆可替尼臨床試驗。有一個三期試驗是5月1號開始的，準備入組402個重症的患者，裡面沒有插管的患者；另外還有一個三期的臨床試驗，是500個人，規模很大，等到數據出來之後，能夠很確切的說明蘆可替尼的效果。第二個三期臨床試驗，針對的患者是已經在使用機械通氣的（危重患者）。
還有另外一個JAK抑制劑（巴瑞替尼Baricitinib），也有14項臨床試驗在進行，但是這些臨床實驗的數據還沒有出來。
▲ 圖18：JAK抑制劑：耶魯醫學院的四個危重病例
前兩天耶魯的一個研究組，公布了他們使用JAK抑制劑（蘆可替尼）的治療情況，但不是peer reviewed的paper。4個危重患者裡有3個在使用ECMO（體外心肺），另外一個患者也需要使用體外心肺，但是因為腎透析，沒辦法用。這些都是非常危重的患者，在此之前都已經接受過羥基氯喹，還接受過託珠單抗的治療，這是Yale的常規治療方案。這些危重的患者使用了蘆可替尼以後，1例出院，有兩例患者脫離了 ECMO，雖然還沒有出院，但是能從 ECMO上下來也是比較好的。當然很不幸的是有一個患者去世了，所以這不是一個零死亡的報導。但這4個患者都是危重患者，我們前面講的周劍峰、黃剛團隊在中國做的臨床試驗，是還沒有到危重的重症患者。所以，如果能把4個危重患者救回3個，我覺得這已經是一個非常好的消息了，非常令人欣喜。沒有救活的患者有心臟病。
第一個是59歲的肥胖患者，所以病情可能容易比較嚴重。入院第一天就需要插管，第10天的用了蘆可替尼，最後成功拔管，停止了腎透析，出院了。第二個患者是一個56歲的患者，也是因為有嚴重的呼吸窘迫症候群（ARDS）,然後上了ECMO，在第40天的時候脫離了ECMO，目前僅需要機械通氣。
第三個案例是一個32歲的男性患者，這可以說是一個比較奇特的患者，他很年輕，32歲，而且沒有明顯的既往病史，但是他感染後就發燒了，有呼吸困難，然後在急診室就開始插管，直接送到ICU了。患者的麻煩在哪兒？他出現了細菌共感染，有金黃葡萄球菌和肺炎鏈球菌的感染。上了ECMO以後，症狀並沒有緩解，所以在住院第21天的時候開始使用蘆可替尼。但是因為蘆可替尼治療10天後，共感染又變得很嚴重，蘆可替尼治療就中斷了。雖然中斷了，但是他的炎症指標已經有所改善。所以在住院的第31天時，患者成功脫離了ECMO，在第45天的時候也脫離了機械通氣。
前面這三個患者都是救過來的，沒有救過來的是一個50歲的男性患者，實際上年紀也不大，但是這個患者有心臟的問題，他左心室的收縮功能有嚴重的損傷，上了ECMO，還是在第26天的時候就去世了。
4個危重患者救過來3個，我覺得這個已經是非常好的效果了。
除了剛才說的是4種方法以外，其實還有其他的抑制細胞因子風暴的治療方案。比如6月5號的一個報導，使用的是BTK抑制劑acalabrutinib。BTK一般主要是在B細胞裡的，但是其實現在研究發現，它實際上在 巨噬細胞裡面也有，當巨噬細胞識別到病毒以後，也會激活 BTK。所以，有研究就用BTK的抑制劑acalabrutinib來治療19個重症患者，其中11個是需要吸氧的，8個是在進行機械通氣治療的。治療時間是10~14天。11個吸氧的患者裡，9個都出院了，其餘一個還在醫院康復，一例死亡。8個使用機械通氣的患者，3個出院，1個恢復，2個死亡。所以 BTK可能也是有效的。
從所公布的數據上看，這些患者在治療以後，比如說CRP（紅線），基本上都在下降，然後氧合指數都是在增加的，這是藍線。綠線是淋巴細胞數量，也在恢復，所以都挺不錯的。
當然這是一個早期實驗，相當於是探索性研究，目前正在做進一步的臨床試驗。
Q：什麼樣的人更容易得免疫風暴？第一階段是不是可以預測什麼樣的人可以得，或者進展得迅速，這樣我們在使用藥物的時候可能真更有針對性。
A：預測可能是比較難的，從現在的病例來看，肥胖的患者有可能會發展為重症，但並沒有科學依據來推斷一個肥胖者是否肯定就會出現重症。體重過重的人本身也會出現慢性炎症的問題，或者說是慢性炎症的體質，只能說這可能有一定的聯繫。正常人的免疫系統調節是可以自己調節的。如果免疫功能出現問題，如出現慢性炎症、糖尿病這些疾病，免疫系統的調節可能就會出現問題，免疫風暴起來了以後就下不去了，所以這些患者的風險是比較大的。如果是使用IL-6抑制劑，需要測lL-6的水平，如果IL-6增加了就要趕快給藥。
Q：腸道菌群失調的作為增加病菌的大幅度增加，也會產生大量的抗原內毒素，這是不是也和炎症因子有關係？
A：腸道菌是一個非常大的題目，什麼事情都可能和腸道菌群有關，現在具體的機制和關聯還不明確，也沒有辦法知道怎麼去控制或者用腸道菌來調節，所以實際上是相當於一個黑盒子，沒有明確的指導方法。
Q：細胞因子風暴是可以預防的嗎？還沒得病的時候，是不是可以把身體鍛鍊好？或者是其他的原因，因這個機制我們可以把我們的身體能夠增加它抵抗細胞因子的免疫力
A：一般情況下肯定是這樣的，如果你身體健康，有足夠的日照，如果免疫風暴起來了，免疫系統就有足夠的大的容量和緩衝來進行自我調節。在日常生活中，好多人說要增強免疫力，這個說法實際上是錯誤的。我們要增強的是免疫系統的調節能力，調節能力強的話就容易把細胞因子風暴拉下來，甚至有可能都不需要吃藥。有很多人在感染COVID-19後都沒有症狀，這個就和免疫功能的自我調節能力有關。所以要看免疫系統的調節能力是怎麼建立起來的。你是可以去訓練它的。
Q：細胞因子風暴是不是與病毒載量高低有關係？還是更多的是自身的免疫機制？
A：我覺得是跟自身的免疫系統有關係，病程後期的重症患者，病毒滴度已經很低了，但是他體內的炎症已經起來了，就無法控制。但這也不是絕對的，如果一開始是有很多的病毒，免疫系統可能會出現過激的反應，細胞因子風暴可能會更大。比如帶口罩雖然不能擋住100%的病毒，但是減少了95%的風險，這樣產生的風暴，可能就會降好幾個維度，即使感染了可能也沒那麼嚴重，所以越少暴露於病毒，越好。還是預防為主，加強自身的免疫調節和抗病毒感染的能力。
Q：託珠單抗是現在治療危重症的推薦方法嗎？剛才您提到了好幾個研究都上了呼吸機或者ECMO，這其實已經是很晚期的治療了。剛才您也提到了第一階段和第二階段中間是一個fine line的，如果有什麼指標能夠預測的話，這些藥不是可以早一點用？早一點用是不是又會減弱他的抗病毒能力？
A：剛才是提到危重病人，美國在好多地方都在用託珠單抗治療，蘆可替尼也在用，蘆可替尼是Incyte公司的藥，實際上也是可以申請使用的。我們可能有一個誤區，就是一旦感染了新冠病毒，可能就要進ICU，實際上不是那麼回事。如果看比例的話，可能甚至有一半以上的人是沒有症狀的，比如說紐約20%的人都是帶抗體的，但是紐約的確診患者並沒有那麼多。有很大一部分比例的病人症狀很輕，甚至可能都沒有症狀，也不需要到醫院。有症狀的患者裡面很多是普通型的患者，有發燒、咳嗽、感冒的這些症狀，在這些有症狀的患者裡面，大概只有20%左右的是重症和危重的患者。死亡病例主要是在重症和危重症患者中，如果把重症危重症的問題解決了，新冠病毒可能就是比流感死亡率還低的病毒。現在瑞德西韋已經被批准了，但是瑞德西韋也不是說感染後一上來就吃，但可以在抗病毒的前期開始使用，後期如果出現呼吸困難的問題，可能就應該儘快使用抗細胞因子風暴的藥物，這幾個藥物裡面最容易使用的是蘆可替尼，是口服藥，其他的抗體都是要注射的。
Q：怎麼判斷無症狀的攜帶者會不會傳播病毒，檢測抗體可以嗎？現在都在通過抗體檢測來確定是否可以復工，那麼安全性是如何考慮呢？
A：肯定是不能保證的，因為有很多因素需要考慮。如果抗體是剛剛產生的，那這個人有可能是攜帶病毒的，有傳染能力的。如果是患者恢復了以後出現了抗體，相當於這個人已經有免疫力了，而且病情已經控制住了，基本上就沒有問題了。有的無症狀患者是長期攜帶攜帶病毒的，如果感染時間已經很長了，感染能力就很低了，新加坡有研究證實這樣的結果。復陽的患者還有沒有感染能力？韓國的調查結果顯示是沒有的，他們調查了200多個復陽患者的700多位密切接觸者，都沒有被感染。說明這些患者是沒有感染能力的，可能是這些病人感染時間很長，復陽只是表明在收尾階段還有病毒，或者是他們用了一些抑制免疫系統的藥物，病毒沒有清除乾淨，但可能是病毒量很小，或者是一些死的病毒，沒那麼容易有傳染性。但無論是哪種情況，都很難講清楚到底是有感染能力，還是沒有感染能力。所以只要還有疫情，我們都應該保持社交距離，戴好口罩。
Q：血清中的細胞因子濃度有沒有影響抗體的治療效果？
A：從臨床實驗的結果來看，我覺得不會有太多的影響。比如新冠患者的lL-6的水平實際上比CAR-T患者是要低很多的。而且患者注射了託珠單抗以後，血清中lL-6水平會變得更高，因為抗體被封閉後不能內吞，會不停地循環，使它變得更高。所以我覺得沒有太多的影響。但如果IL6本來就不高，可能這個患者出現的細胞因子風暴可能跟lL6沒什麼關係，託珠單抗可能就沒有什麼用，這是另外一個方面的考慮。
Q：抗炎性細胞因子治療很可能有效，但應用時機也很關鍵。掌握用藥時間有什麼好的建議？
A：感染新冠病毒以後，一般有2~3天的潛伏期，住院基本上是一個星期以後的事情。如果病人是因為呼吸的問題要住院，應該儘快使用，因為這時已經過了第一階段，進入第二階段了，拖到後面再用的話可能效果就比較有限了。
Q：Probiotic foods能不能促進或者調節免疫系統？
A：這個和剛剛提到的腸道菌群其實是一個道理，沒有臨床試驗去證實，所以很難說效果，但也不見得有明顯的害處。作為一種膳食補充劑，吃一點的話沒有問題。好像國內患者康復後，都會給他們吃益生菌來調節腸道。新冠肺炎有一部分症狀也是感染腸道的症狀，但是是否能用益生菌來改善，實際上還沒有定論。
Q：中藥是否有抗炎的作用？
A：中藥是有一些抗炎作用的。但是，中藥所說的抗炎和細胞炎症其實是兩個不同的概念，中藥的抗炎也包括抗細菌等。天然植物或者是天然中藥裡，有很多分子，這些分子確實會干擾一些信號通路，但是其中的機制比較複雜，也很難搞清楚，因為中藥是複方，裡面包含了太多東西。
Q：細胞因子風暴和ADE有什麼聯繫？
A：ADE是Antibody-dependent Enhancement，比如第一次感染登革熱病毒，其實並不是很嚴重，第二次感染時，因為已經有抗體了，症狀反而會更嚴重。SARS的時候做過一個疫苗，打過疫苗後再給動物感染病毒，動物的肺部損傷會更厲害。因為是抗體跟免疫有關，抗體的Fc可以通過Fc受體這些東西來激活免疫細胞，所以現在也會擔心，新冠的疫苗會不會導致ADE的出現。假設ADE出現的話，理論上像蘆可替尼這種拉平細胞因子風暴的藥物，應該也是有用的。
Q：有推薦的聯合用藥方案嗎？
A：現在有臨床試驗在做瑞德西韋和託珠單抗的聯合用藥。這是抗病毒和抗免疫風暴藥物的聯合使用。
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文字整理｜楊昊鵬 葉茹
顧問｜葉靜宇
排版｜楊昊鵬
責任編輯｜周涓