眾所周知，免疫系統是我們人體的安全衛士。當遭到入侵或自身細胞發生異常變化時，免疫系統便會啟動他的免疫網絡，免疫網絡的啟動依賴於各個免疫細胞之間的「通訊員」——細胞因子。
免疫細胞在抵抗外來入侵或清除異常時會釋放大量促炎因子（如我們常見的白細胞介素、腫瘤壞死因子）。當免疫系統獲得勝利後，便會減少細胞因子的釋放，維持機體穩態。然而，當免疫系統過度激活，便會產生過多細胞因子，細胞因子風暴就發生了。這些過多的細胞因子不再受控於免疫系統，攻擊機體的一切細胞，引發全身炎症，器官衰竭，以及死亡。
嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)，也就是2019冠狀病毒（COVID-19）的迅速傳播提醒我們，細胞因子風暴可能是最終導致重症或患者死亡的原因。免疫細胞的用力過猛，導致細胞因子風暴的發生，最終成了病毒的奪命幫兇。在臨床上細胞因子風暴具有預後和治療的重要意義，因此臨床醫師如何正確評估識別細胞因子風暴異常重要。而尋找應對細胞因子風暴的方法也迫在眉睫。
不久前，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表綜述《細胞因子風暴》（Cytokine Storm）。這篇綜述系統討論了細胞因子風暴的定義、細胞因子風暴所致症候群的病理生理特徵、臨床表現和處理，並且闡述了醫源性等多種因素對細胞因子風暴的影響。
這篇綜述由CAR-T領軍人物賓夕法尼亞大學的Carl June及其同事David Fajgenbaum教授撰寫，其希望通過本文為臨床醫生提供細胞因子風暴的統一定義，以及管理細胞因子風暴所必需的分期、評估和治療工具。
細胞因子風暴其特徵是全身症狀、系統炎症和多器官的功能障礙，如果治療不及時，可能導致多器官衰竭 。免疫系統的複雜性以及炎症介質的相互依賴性使得臨床上區別正常和異常反應更加複雜。細胞因子風暴的發生和持續時間因原因和治療而異。雖然誘因不同，但細胞因子風暴的晚期臨床表現相似。細胞因子風暴患者幾乎都有發熱症狀。此外，患者可能出現疲勞、厭食、頭痛、皮疹、腹瀉、關節痛、肌痛和神經精神症狀。這些症狀可能直接由組織損傷或急性期生理變化引起，也可能是免疫細胞介導的反應。患者可迅速發展為彌散性血管內凝血，伴有血管閉塞或大出血、呼吸困難、低氧血症、低血壓、血管擴張性休克和死亡。許多患者有呼吸系統症狀，包括咳嗽和呼吸急促，可發展為急性呼吸窘迫症候群 （ARDS） ，並伴有低氧血症，可能需要機械通氣。過度炎症、凝血功能障礙和低血小板提高了細胞因子風暴患者發生自發性出血的風險。在細胞因子風暴、腎功能衰竭、急性肝損傷或膽汁淤積的嚴重病例中，應激性心肌病也可發展。細胞因子風暴發生時， 非特異性炎症標誌物 （如C反應蛋白） 普遍升高 。許多患者有高甘油三酯血症和各種血細胞計數異常，如白細胞變化、貧血、血小板減少，以及鐵蛋白和D-二聚體水平升高。通常血清炎症細胞因子水平會顯著升高，如INF-γ、IL-6、IL-10和可溶性白細胞介素-2受體α （T細胞激活的標誌） 。對於所有疑似細胞因子風暴的病例，應進行全面的感染檢查，並進行腎功能和肝功能的實驗室評估。還應測量炎症急性期的生物標誌物，如CRP和鐵蛋白，以及血球計數，因為它們與疾病活動相關。必要時需要進行呼吸評估。由於患者可能同時患有細胞因子風暴以外的疾病，如敗血症，所以準確判別細胞因子風暴較為複雜， 最重要的是區分醫源性及全身感染引起的細胞因子風暴之間的區別 。因為針對不同的誘因，治療策略大為不同，所以測定血清細胞因子聯合感染排除檢測可以幫助確定細胞因子風暴的原因。在考慮細胞因子風暴時應排除的疾病還包括過敏反應和對微生物感染的生理反應。基於免疫細胞的複雜性、系統性，因此切實有效的免疫狀態評估，不僅要評估多種免疫細胞的比例，還需要評估各種免疫細胞間的系統作用模式是否處於正常的動態平衡狀態。血清生物標誌物 ，如糖蛋白130 (gp130) ，幹擾素-γ和白細胞介素-1受體拮抗劑(IL1RA)，可用於預測CAR-T細胞治療誘導的細胞因子風暴的嚴重程度。HScore和MS評分可用於HLH-2004相關細胞因子風暴的分類，並指導治療。對於其他原因引起的細胞因子風暴的分級，可使用CTCAE的免疫系統紊亂部分，以下為連結：https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf
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細胞因子風暴定義、病理特徵
區分保護性炎症反應和病理性細胞因子風暴對治療具有重要意義，且存在相當的挑戰性 。目前對細胞因子風暴還沒有統一的定義，關於定義應該是什麼，以及COVID-2019等具體情況是否應該被納入細胞因子風暴疾病的範圍，存在很大分歧。作者建議對細胞因子風暴有一個統一的定義，該定義基於以下三個標準:循環細胞因子水平升高，急性全身炎症症狀，以及任何一個次級器官功能障礙。然而任何一種表現形式都不可單獨評判細胞因子風暴，鑑於其複雜性，評判時建議綜合考慮。先天免疫系統的細胞是抵抗病原體的第一道防線。中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞識別病原體，產生細胞因子，並通過吞噬作用吞噬病原體和細胞。還有許多其他的先天免疫細胞，如DC細胞，NK細胞。先天免疫細胞利用模式識別受體，通過產生激活適應性免疫系統細胞的細胞因子來識別和響應各種各樣的微生物入侵物。在細胞因子風暴的發病過程中最常涉及的有中性粒細胞、巨噬細胞和NK細胞 。中性粒細胞，有助於血栓形成，並在細胞因子風暴期間促進細胞因子的產生。巨噬細胞具有多種功能，可通過吞噬去除衰老細胞，具有組織修復、免疫調節和抗原呈遞作用。巨噬細胞被過度激活並分泌過量的細胞因子，最終導致嚴重的組織損傷，可能導致器官衰竭。NK細胞的某些功能在某些形式的細胞因子風暴中減弱。適應性免疫系統由B細胞和T細胞組成。T細胞分化成一系列具有獨特效應細胞功能的亞群，可能參與細胞因子風暴。涉及T細胞過度激活的細胞因子風暴的醫源性原因，如CAR - T細胞和抗CD28抗體治療， 表明活化的T細胞具有引發細胞因子風暴的能力 。B細胞不常與細胞因子風暴的發病機制有關。然而，B細胞耗損在治療某些細胞因子風暴疾病時有效，如人類皰疹病毒8 (HHV-8) 相關的多中心Castleman病。細胞因子風暴紊亂與細胞類型、信號通路和細胞因子之間複雜、相互關聯的網絡有關。INF-γ、IL-1、IL-6、TNF和IL-18是細胞因子風暴中經常升高的關鍵細胞因子，被認為具有中心免疫病理作用。分泌各種細胞因子的特異性免疫細胞尚未被完全了解，並且在細胞因子風暴紊亂中很可能存在差異。3
常見的治療方法
目前臨床上常常使用一些免疫抑制劑來調節細胞因子風暴，使機體內的免疫反應處在正常範圍，既能消滅病毒，又不會過度殺傷正常的組織細胞。因此在針對細胞因子風暴的臨床治療過程中， 需要注意在調控減緩細胞因子風暴反應的同時，也應該準確把握用藥劑量，避免藥量過大導致的免疫反應過度抑制 。由此可見，免疫講求最重要的是平衡，免疫過弱，易受外界病毒細菌的侵害，太強又容易「殺敵八百，自損一千 」。IL-1受體拮抗劑阿那白滯素在單一使用或與其他藥物聯用時對細胞因子風暴有效。IL-6是急性炎症反應的重要介質，是細胞因子風暴的病理生理學特徵 ，在各種潛在的免疫病理病變中，以及在細胞因子風暴小鼠模型中，其水平都是高度升高的。託珠單抗是一種靶向IL-6受體的單克隆抗體，是最早去除細胞因子風暴的靶向治療之一。司妥昔單抗直接中和IL-6，已被證明對許多細胞因子風暴疾病有效。因此，託珠單抗和司妥昔單抗已被日本、美國和其他幾十個國家的監管機構開發並批准用於特Castleman病的治療。TNF是一種強效、多功能、促炎細胞因子 。TNF除了誘導發熱、增強全身炎症反應和激活IL-6等反應外，還能誘導細胞凋亡和調節免疫。血漿蛋白如補體蛋白和其他炎症介質可參與細胞因子風暴的發病 。在細胞因子風暴中，可觀察到免疫複合物消耗增加導致的低補體血症。幾種補體抑制劑正在評估用於細胞因子風暴疾病的治療。圖3 參與細胞因子風暴的T細胞亞群
細胞因子風暴和細胞因子釋放症候群是危及生命的系統性炎症症候群，可由各種療法、病原體、癌症、自身免疫狀況和單基因疾病引發。引起細胞因子風暴的醫源性原因有：能夠識別和清除CD19+淋巴瘤細胞的CAR - T細胞，博納吐單抗，其他包括利妥昔單抗、基因療法、免疫檢查點抑制劑、心臟搭橋手術、異體幹細胞移植，以及葡萄球菌腸毒素B和弗朗西斯菌。細胞因子風暴也可由自然微生物感染引起，如：引起敗血症的細菌感染可誘導產生許多細胞因子，這些細胞因子可導致發熱、細胞死亡、凝血症和多器官功能障礙。在試圖清除病原體時，免疫反應所造成的附帶損害可能比病原體本身更致命。對微生物產生超炎症反應的患者通常在病原體檢測、效應體和調節機制或炎症解決方面存在缺陷。另有一些微生物可以觸發細胞因子風暴，包括皰疹病毒、及一些流感病毒,例如H5N1禽流感病毒。靜脈免疫球蛋白和恢復期血漿注射有時可用於幫助控制病原體。對於某些病毒感染，在感染的早期階段用促炎細胞因子治療患者，可以幫助在免疫反應發生有害影響之前控制病毒。此外， IL-6是大部分患者發病的驅動因素 。COVID-2019患者中也有細胞因子風暴的報導，且其與不良預後相關。細胞因子水平在COVID-2019患者中升高的報導以及免疫抑制劑藥物的治療有效性，特別是對於重症患者,表明細胞因子風暴可能是導致COVID-19的發病機理。
在COVID-19患者中，CD4 +和CD8 + T細胞高頻激活、漿細胞增加，除了全身細胞因子水平升高和激活免疫細胞外,也有一些臨床和實驗室異常數據顯示,如C反應蛋白升高和肺動脈栓塞的水平,低白蛋白血症、腎功能障礙,和胸腔積液，表明細胞因子風暴紊亂的發生。實驗室檢測結果也反映有過度炎症和組織損傷的發生。然而，尚不清楚細胞因子風暴是COVID-19的一個驅動因素還是一個次要過程。兩項大型、隨機、對照的抗白介素-6受體抗體治療試驗中並未顯示其對COVID-19住院患者的生存有益。
淋巴細胞減少在細胞因子風暴疾病中並不常見，但它是嚴重COVID-19的一個標誌。目前還不清楚COVID-19中觀察到的淋巴細胞減少是由於組織浸潤還是淋巴細胞破壞所致.
在使用免疫抑制劑時治療時間的選擇也會對結果產生重要影響。儘管免疫失調和細胞因子的在COVID-19治療中的作用尚不清楚，但已有數百種免疫調節藥物正在研究中。卡那單抗，一種抗白介素-1的β單克隆抗體，以及阿那白滯素已被用於研究COVID-19所致的急性呼吸窘迫症候群。
在細胞因子風暴下，還有更多藥物可能對多種疾病有效，但尚未進行研究。考慮到越來越多針對免疫系統的的新療法,進一步的研究應關注藥物的鑑定,針對不同患者精準用藥。此外，生物標記物在其中的預測作用不容忽視。
本文中提到的各種治療方法都有其特定的副作用和風險。所有靶向藥物都存在靶向特異性風險，聯合治療比單藥治療具有更大的潛在風險。此外，病理性過度炎症本身就是一種免疫缺陷，可使患者面臨感染的風險，而免疫抑制劑極有可能進一步增加風險。在這個細胞因子精確分析和提倡個體化治療的時代，筆者建議在經驗性進行治療時，必須對患者進行監測和給予適當的預防措施，而且應該進行隨機對照試驗來評估療效和安全性。推進細胞因子風暴的研究和治療需要收集組學研究的樣本，需要不同特長的專家之間的合作。期望在以生物標誌物為指導的細胞因子風暴個體化治療方面取得了科學突破。
Fajgenbaum DC, June CH. Cytokine Storm. N Engl J Med. 2020;383(23):2255-2273. doi:10.1056/NEJMra2026131