文丨zhulikou431
隨著歐洲單一市場的發展，各項歐盟法規也逐步建立。在2001年，許多藥品指令被合併為兩個新的指令：關於人用藥品的2001/83 / EC和關於獸用藥品的2001/82 / EC。指令包括要求成員國確保其本國以及在第三國生產的的進口藥品的製造商都至少應有一位QP。QP由藥政部門任命，用於執行特定的職責和操作，以確保按照相關法規生產、包裝或進口每批藥品。QP必須在登記簿或其他記錄上簽字，證明每批產品都符合放行、銷售、供應或(在某些情況下)進一步加工的標準。而這些規定和制度對於快速實施MAH的中國製藥行業和監管機構都是很有裨益的。
筆者不揣冒昧，為各位讀者介紹歐盟QP制度細節和並引導各位思考我們中國MAH體系下QP的責任履行問題。
第一部分：歐盟QP的法規、職責和作用
1、歐盟QP的作用和職責
根據歐盟指令2001/83/EC的第41(c)條和指令2001/82/EC的第45(c)條要求，生產許可的申請人應至少有一個QP可用。2001/83/EC第49和50條以及2001/82/EC第53和54條規定了有關QP的學術和經驗標準。根據這些指令的永久性規定指定的QP有資格在任何成員國被指定為QP。
歐盟QP經驗的標準為應在一個或多個許可的生產商中有至少兩年的涉及藥物的定性分析，活性成分的定量分析以及確保藥物質量的必要測試和檢查的工作經驗。在第三國製造商那裡獲得的經驗通常不會有助於所需的經驗期限。
每批成品必須由歐洲共同體或歐洲經濟區的QP確認放行，然後才可在歐洲共同體/歐洲經濟區銷售或供應，或出口。這是為了確保每個批次的生產和控制符合相關的上市許可和生產許可的要求，並符合EC GMP的原則和指南。當該批產品是在第三國生產時，QP應考慮該國家的GMP標準，以及這些標準是否得到認可與歐共體相同(例如該國與歐共體之間有互認協議)或是否有其他相關法律規定。
在批放行前，QP應確保滿足相關許可的要求，確保GMP的原則和指南貫穿於製造、裝配和測試過程並且這些領域的關鍵過程已經得到驗證。
QP還應確保所有相關的檢查和測試都已執行，包括過程控制和環境監測。
如果在生產或質量控制方面發生了變更或偏差，QP應評估這些變化是否會對產品質量產生影響，必要時應確保這些變更已通知相關監管機構，並得到相關監管機構的同意。
應該考慮由於變更而需要進行的任何其他檢查。質量保證計劃應確保所有相關文件均已完成，並已進行必要的核對，且沒有理由感到擔憂。
如果一種藥品的生產和裝配的各個階段是由不同的公司進行的，應該有一份書面合同來描述QP確認的責任安排。代表供應鏈中最終製造商的QP必須能夠訪問以前各階段的所有相關信息，以使其職責得以履行。QP也可以依賴於一個或多個質量保證程序在批次生產的中間階段對相關要求的符合性的確認。
如上市許可持有人與生產許可持有人不同，並希望負責批放行，則該組織的QP同樣必須能夠訪問生產商的所有相關資料。有關不同生產階段在不同地點或由不同機構進行的批次QPs職責的進一步信息，請參閱歐盟GMP指南的附錄16。
QP不需要親自執行與批放行相關的所有職責。他/她可以將測試和檢查委派給受過培訓、有經驗的、具備必要能力的員工。在這種情況下，QP有責任確保必要的工作已經完成並形成文件。QP還應確保建立了有效的、經審計的質量管理體系，以提供一定程度的保證，支持這種授權。QP還必須在生產現場工作足夠長的時間，以熟悉生產條件並履行委派的職責。儘管QP可能會委派一些職責，但他/她仍然有責任，並負責批放行的確認和執行。對於受託QP，QP和組織之間應該有一個正式的書面協議，詳細說明各種責任。合同還應規定期望QP在現場的時間。
2、歐盟負責臨床試驗用產品和API管理的QP
根據歐盟指令2001/20/EC要求成員國確保臨床試驗用產品(IMP)的製造商持有適當的生產許可授權，並且該製造商至少應有一個固定的QP履行相關職責。QP負責確保在EC/EEA生產的每批IMP都按照指令2003/94/EC中規定的GMP原則和指南進行生產和檢驗。此外，QP應確保該批產品已按照產品標準進行生產和檢驗，且該產品將用於臨床試驗的發起者已為該試驗申請了必要的監管許可。如果產品是在第三國生產的，QP必須確保每批產品的生產和檢驗符合GMP標準，至少與EC/EEA的標準相同。如果IMP是在第三國生產的對照藥品，而且無法獲得上述保證，則QP必須確信每一生產批次都經過了分析，並經過必要的檢查和測試，以確認其質量。EC GMP指南附錄13中描述了IMP的QP的職責。
歐盟指令2001/83/EC第46(f)條規定，製造商必須只能使用已按照詳細的原料GMP指南生產的活性物質作為起始原料。作為起始物料的活性物質的生產包括全部生產和部分生產，或活性物質的進口。要求製劑生產商的QP聲明活性物質生產商符合適當的GMP的標準，支持該產品的上市許可申請，並支持就起始物料製造商的變更進行上市許可變更申請。沒有要求API製造商應配備QP，但應該有一個獨立的質量部門，其職責包括放行或拒收API。
3、歐盟QP在分銷活動中的作用
QP的職責不以批放行的確認而結束。QP在確保整個分銷鏈的產品質量，以及確保活動符合GDP起著重要的作用。隨著藥品分銷的日益全球化，供應鏈可能很複雜，涉及許多儲存地點、轉運地點和運輸系統。根據歐共體GMPs，製造商的質量保證體系應確保有很好的安排，以便藥品的儲存、分發和隨後的處理，因此，在整個保質期內，質量都得以保持。該系統還應確保為GMP提供所有必要的設施，包括適當的儲存和運輸。
4、QP的法律及專業責任
下面的內容主要從英國藥政監管的角度來討論QP的法律和專業方面。它主要局限於人用藥品的生產和控制，但討論的大部分內容與獸用和其他QP部門有關。
每個成員國將歐盟的指令納入國家立法並解釋其要求。很明顯，一個人被認為適合履行合QP職責的方式在成員國之間是不同的。
簡要介紹歐盟相關指令的歷史概況，以便將英國的程序置於歐盟指令2001/83/EC的第48和49條及其與第51條的關係的背景下。
該文件的核心是討論英國決定在三個方面實施QP規定的方式：
1)滿足資質、知識和經驗要求的方式
2)資格和培訓
3)專業的行為準則
4.1英國法律概述
在歐盟指令75/318/EEC和75/319/EEC及其歐盟成員國之前，英國就有控制藥品生產和放行的歷史。《藥品法》(1968)是20世紀60年代初沙利度胺悲劇的直接產物，是英國的核心立法。引進了產品和生產許可制度。藥品生產許可是規範和控制藥品質量的法定依據。在此期間，通過法定文書的機制對這一規定進行了修訂和延長。實際上，它與今天在英國法律範圍內頒布歐盟指令所用的機制是一樣的.
GMP指南在英國首次出版於1971年，被親切地稱為"橙色指南"。該指南已經演變多年，並且是1987年歐盟GMP指南的基礎。
英國藥品管理局(MCA)通過兩份藥品法資料(MAL 45和69)解釋了QP的作用。這些文件後來已撤回，並將在現有情況下以指導說明9取代。實際上，它們已被《2002年藥品製造商和分銷商規則和指南》(藥品管理局)(現為藥品和保健產品監管局，MHRA)中包含的一套針對製藥業QP的業務守則所取代。這方面以及其他方面的專業機構在英國的作用將在後面討論。
4.2 歐盟指令
歐盟指令很複雜，但從單一的創始指令65/65/EEC演變而來。這種複雜性使得以圖1所示的簡化形式跟蹤它們的開發的基本方面是很有用的。
之所以選擇編纂指令2001/83/EC作為圖表的重點，是因為它提供了從65/65/EEC的歷史需求的固定點，並為當前的擴展和修改指令提供了一條自然的路徑。對於那些"在職"並受75/319/歐共體及其75/318/歐共體過渡安排所影響的QP，法規則是QP職責安排的基礎。
2001/83/EC第48條對目前關於法律和專業職責的討論至關重要，因為它既與(第49條)的資格要求有關，也與(第51條)的QP的法定職責有關。
5、QP委派和責任區分
通常一個批次有不同的生產階段或在不同的地點或由不同的製造商進行的測試。一個中間生產批次或批量生產批次可以分為一個以上的成品批次。在這些情況下， QP的委派責任是必要的，主要基於不同生產地點/ QP之間的質量協議。歐盟GMP指南附錄16詳細定義了QP在這種情況下的職責。
如果產品從歐共體/歐共體以外的第三國進口，則必須遵守特殊要求。如果有互認協定(MRA)，從那個國家進口要簡單得多。
5.1、介紹
歐盟GMP指南附錄16"QP的確認和批次放行"特別適用於批次在不同地點或由不同製造商進行的不同生產或測試階段。它還描述了一個中間或批量生產批次如何被分為一個以上的成品批次。
此外，它還包括在共同體與第三國之間存在或不存在互認協議(MRA)的情況下，對已進口到歐共體/歐共體的批次進行放行。可能的情況是:
1) EC/EEA生產的產品的批量測試和放行
2)從第三國進口產品的批量檢測和放行
3)從有MRA的第三國進口產品的批量測試和放行
QP的職責在指令2001/83/EC的第51條中有詳細描述，其概括如下:
a)對於在歐共體內生產的藥品，QP確保生產和測試按照指令和上市許可進行
b)對於在歐共體以外生產的藥品，QP應確保每一批進口產品都在進口國接受了第51條第1款(b)項規定的檢測。
QP必須符合指令2001/83/EC第49條規定的資格要求。製造商應有一個固定的QP持續履行其職責。
QP的責任可以委派，但只能委派給其他有資格的人。
5.2、在EC/EEA生產的產品的批次測試和放行
附錄16第5條所述的在歐共體/歐共體生產的產品的批次測試和放行有幾種不同的情況。可分為以下幾種情況：
5.2.1、所有的生產都在一個單獨的許可地點進行
這是QP對生產現場的質量體系有直接影響的最簡單的場景(圖1)。在規定的體系內，為成品批次提供放行籤字的QP通常需承擔個人對此的責任。
某些檢查和控制可以委託給質量組織內的其他人。受過專門培訓的質量人員可以在車間進行批記錄審核，可以籤署環境監測報告和關鍵系統報告。分析測試協議可以由實驗室主管籤署。
偏差調查報告可由質量保證人員籤署。QP只需要執行批放行的最後一個籤名。最後這個籤名不能委託。
5.2.2、同一公司內不同地點的不同生產階段
上市許可持有人的QP負責對所有階段的成品批次進行籤字放行(圖2)。他可以考慮對這些階段負責的相關QP對早期階段的確認。即使生產是在同一家公司，每個生產場地都應該有QP，以保證相關中間產品的放行。最後，QP籤字放行成品批次可能依靠他們。此外，質量協議將非常有助於定義責任，即使是在同一家公司生產而且歐盟GMP指南附錄也未要求有質量協議。
5.2.3、生產的某些中間階段外包給不同的公司
在這種情況下，對於不同的公司，合同接受方的QP必須確認相關階段，並需要一份質量協議來定義相關的責任。
上市許可持有者的QP對成品批次進行籤字放行，並可考慮外包階段的QP的確認。
5.2.4、批量生產的一批產品在不同的地點組裝成幾個成品批次，在一個產品上市許可下放行
在這種情況下，有兩種可能的放行籤字情形：
---批量生產場地的QP對所有的成品批次進行放行籤字，並依賴於組裝場地的QP對組裝的確認。
---最終組裝場地的QP對成品批次進行放行籤字，依賴於批量生產QP的確認。
第二部分：中國MAH體系下QP制度的反思
目前中國實施的MAH制度和QP制度，都源於歐盟的經驗和實踐。雖然中國和歐盟地域、法規、社會制度和習俗差距巨大，但是對於需要高度管控的製藥行業來說，從歐盟對於QP的規範來看，學習和借鑑歐盟制度還是很有裨益的。
筆者在下面提出10個涉及中國製藥企業MAH框架下QP的問題，供各位製藥同仁反思：
問題1: 在國內，什麼法規確定了QP的地位？
問題2: 在國內，什麼法規確定了QP的具體職責？
問題3: 在國內，什麼法規確定了QP的資質？
問題4: 在國內，什麼法規確定了QP和藥政部門、製藥企業之間的隸屬關係？
問題5: 在國內，什麼法規確定了QP備案的具體要求？
問題6: 在國內，什麼法規確定了QP對於分段生產和放行產品所應該承擔的責任？
問題7: 在國內，什麼法規確定了QP需要接受的持續職業教育要求？
問題8: 在國內，什麼法規確定了QP國籍問題？
問題9: 在國內，什麼法規確定了QP對於臨床樣品的監管責任？
問題10: 在國內，什麼法規確定了藥物警戒工作中QP的職責和作用？
我相信，上面部分是有答案的，儘管這些答案可能需要儘快修訂。而同時，就我自己的工作經驗和所知，我也相信，上面很多問題是沒有答案的。隨著2019年12月1日新修訂《藥品管理法》的實施，中國已經正式實施MAH制度。希望藥政部門抓緊時間，儘快針對上述問題來起草或者修訂法規和規範，以快速建立藥品法規體系中發揮關鍵作用的QP制度。
參考文獻
1- EC官網
2- EMA官網
3- NMPA官網
4- 中國GMP（2010版）
5- 藥品管理法（20190826修訂）