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小贏說：
本次新冠疫情讓人們知道了一個英文縮寫——ECMO。它技術先進，價值不菲，通常用於對重症患者的治療，目前主要依賴進口。在我國正致力於高端醫療裝備國產化替代的今天，已有用於更早期治療的可穿戴ECMO開始了專利布局。今天，小贏就帶你了解一下！
ECMO是體外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation）的縮寫，又稱人工心肺，用於急性、嚴重的可逆性心或肺功能衰竭[1]，是目前最高級的體外支持設備之一。在說可穿戴ECMO之前，我們先來了解一下ECMO的工作原理、發展歷史和核心部件。
ECMO的工作原理
ECMO是將靜脈血流泵出來，通過人工肺排出二氧化碳進行氧合，最後通過靜脈（靜脈-靜脈模式）或者動脈（靜脈-動脈模式）將含氧血液輸回體內[1]。下圖是以靜脈-靜脈模式ECMO為例示出的ECMO工作原理。
ECMO 治療期間，心臟和肺得到充分休息，全身供氧和血流動力學處在相對穩定狀態。為肺功能和心功能的恢復贏得寶貴時間[2]。
ECMO的誕生和發展
ECMO的核心部件
一臺ECMO的結構比較複雜，包括多組部件：血管內插管、連接管路、反饋調節血泵、氣體交換裝置（通常稱為氧合器）、供氧管、熱交換器、各種監測裝置[1]。下圖就是一臺ECMO整機。
其中的核心部件是血泵和氧合器。
血泵，簡單來說可以理解為體外的「心臟」，其功能是形成動力，驅使血液向管道的一方流動。目前血泵主要採用離心泵（例如專利技術：JP3247716B2，20020121）。離心泵的電機驅動單元通常非常龐大，是制約ECMO小型化的一個瓶頸。（例如下圖：國家兒童醫學中心（上海）自主研發的國產離心泵[3]）
氧合器，可以理解為體外的「心臟」體外的「肺」，其功能是將非氧合血氧合成氧合血，排出二氧化碳，完成血液的氣體交換。
目前，應用最廣泛的是分離膜式氧合器，其使用形式已從最初的捲筒式、平板摺疊式發展到如今用的微孔中空纖維膜式[4]。
中空纖維氧合器（EP376298B1，19931013）的中空纖維集束製成的膜管可分成內、外兩腔，外走血，內走氣，兩腔間可通過膜進行物質交換，模擬微血管的某些功能。下圖A為中空纖維組件工作原理示意圖，B為中空纖維束產品示意圖，C為單根中空纖維的截面圖。
氧合器中的中空纖維膜作為一種昂貴的耗材，因此決定了ECMO開機成本較高，通常是在無法單獨使用常規機械通氣治療之後，作為一種挽救性的手段引入治療中的[6]。
然而，根據UpToDate（全球知名的基於循證醫學原則的臨床決策支持系統）的建議：對於急性呼吸衰竭患者，ECMO應該在病程早期使用，而不是作為補救措施。
也就是說：建議在患者清醒時儘早使用ECMO技術，跳過常規的先無創呼吸機再插管呼吸機的傳統流程，直接應用。該建議類似有科學家提出的「清醒ECMO」的概念：對於清醒、非插管、自主呼吸的呼吸衰竭患者，用ECMO替代有創機械通氣[7]，在治療過程中病人可以進食、適當活動，能夠提高患者的生活質量、促進身體康復、防止肌肉萎縮。
正是在這樣的背景下，「可穿戴ECMO」被提出。
可穿戴ECMO問世
2011年，美國馬裡蘭大學研究團隊首次提出了可穿戴人工心肺（APL）[8]。APL可以為走動的患者提供呼吸支持，其集成設備僅需一個拉杆箱的大小。
APL中使用了該團隊於2007開發的集成式磁懸浮泵-氧合器（IMPO）（US8496874B1，20130730）（上圖b），IMPO將泵和氧合器集合成一體，整體尺寸只有350ml的汽水罐那麼大[9]！
APL通過經皮導管從非臥床患者靜脈抽血，或通過外科手術植入的導管從右心房抽血，血液通過IMPO之後，返回含氧血液到達肺動脈或大動脈；控制器-電動機驅動組件（上圖c）穿戴在腰帶上，而電源和氧氣源則放置在拉杆箱中。
2013年該團隊將可穿戴人工心肺（APL）植入綿羊體內，進行了長時間生物相容性評估。實驗結果顯示，APL提供了足夠的呼吸支持和心臟支持，動物存活30天無併發症或任何健康相關問題，且沒有溶血，裝置的流路和膜表面無毛刺血栓[10]。
APL憑什麼交出這麼好的成績單？奧妙就在APL的核心部件IMPO。
IMPO的關鍵技術是：使用了相對於殼體以非接觸方式磁性支承的旋轉體，並優化血液通過充氧器膜的流動路徑。
上圖中的實線箭頭是血液的流動方向，血液從入口進入，旋轉的磁懸浮泵葉輪給予血液壓力，然後血液順著擴散片流向泵腔的外周繼而流向氧合器的外殼。擴散片將血液流速轉化為提高的流體動力並引導血液流向氧合器的氣體交換膜。氧合器包括中空圓柱形的纖維束，血液360°沿著纖維束自下而上均勻分布。磁懸浮泵葉和擴散片產生的壓力推動血液流過氣體可滲透中空纖維膜，在這裡血液進行氣體交換，氧合後的血液從出口流出。
可見，該技術能夠使ECMO小型化的核心技術在於：將磁懸浮泵和中空纖維膜組合成一體，形成無需組裝、超緊湊的系統。通過對該團隊的專利和學術論文的追蹤，我們破解了這個核心技術的密碼：
1. 血泵採用的是該團隊於2006年研發的磁懸浮泵CentriMag Blood Pump[11]，相比現有離心式血泵的大體積磁懸浮和電機驅動單元，該泵的體積大幅度縮小。 2. 氧合器中用的纖維膜面積更小，與現有氧合器需要2-4㎡纖維膜相比，IMPO僅需要0.8㎡。
那麼問題來了：
更小的纖維膜如何滿足氣體交換的需要？
答案是：IMPO獨特的周向-徑向通過纖維膜的均勻流動路徑實現了最有效利用纖維、最大氣體交換效率、消除流動停滯。下圖是模擬實驗中的氧飽和度分布圖。
換氣效率的問題解決了，
那問題又來了：
產品小型化後如何減少溶血和血栓形成？
對流體動力學的優化設計，消除了在流動通道中的過度剪切應力，降低了溶血和血栓形成。從下圖可以看出，只有很小的部分流動區域的剪切應力較高，這些區域主要集中在葉輪尖端和葉輪與擴散片的間隙。
IMPO內唯一的移動的組件是葉輪，它是磁懸浮和無接觸旋轉方式。驅動、軸承和泵轉子合併成一個單元，消除了所有閥門，密封件，機械軸承或其他運動部件，減少了運動的組件與血液的接觸摩擦，降低了溶血和血栓形成。
由於使用了小面積的纖維膜，減少血液與纖維膜表面的接觸，減少了血栓形成。
除了集成式磁懸浮泵-氧合器（IMPO），馬裡蘭大學在緊湊型氧合器的研發上並沒有停下腳步。跟蹤該團隊的專利信息，該團隊在此後又研發了兩種新型氧合器。其中之一的螺旋形渦環氧合器的相關專利申請已經在中國獲得授權（CN105828848B，20190118），其核心改進點在於：纖維束和殼體之間設計了螺旋形的流路。另一雙室氧合器目前處於國際申請階段，（WO2019035869A1，20190221），其核心改進點在於，泵內設置了兩個氣室，可以分別使用不同的吹掃氣體。
除了馬裡蘭大學研究團隊外，其他科研團隊在可穿戴ECMO的研發上也在努力。這可以從對相關專利文獻的梳理中找到線索。
美國匹茲堡大學研究團隊於2017年發表了其研發的外置可移動式輔助肺（Paracorporeal?Ambulatory?Assist?Lung，PAAL）[12]。PAAL將血泵和氧合器結合在一個裝置中（CN107708765A，20180216）。
PAAL具有圓形截面的纖維束，血液和氣體流向垂直[13]。纖維束的面積僅為0.65m^2。
該團隊於2019年進行了動物實驗，研究和評價了PAAL設備在綿羊身上使用5天的結果[14]。
2016年1月，法國瑪麗·拉納隆格外科中心也啟動開發一種可穿戴式人工肺的計劃，並將於2020年底對肺動脈高壓晚期患者進行臨床實驗[15]。
當然，對ECMO的小型化改進是一項系統性工程，除了對核心部件的改進被重點關注外，對其他部件的小型化研發也有所進展。例如能提供更長使用時間的氧氣濃縮器（US10413655B2，20190917）就是其中之一。
結 語
新冠肺炎疫情已經全球化蔓延，並有可能長期影響著我們。除了在疫苗、特效藥等方面的研究突破外，可穿戴ECMO的研發也有望能緩解這一矛盾。試想：如果患者在病情的早期可以在社區醫療的監護下使用可穿戴ECMO，這將有可能減少發展為重症的患者人數，從而減輕重症監護的壓力。
希望可穿戴ECMO設備能夠儘快走出實驗室為臨床工作和病患帶來福音。
本文作者：
審協北京中心光電部 謝春苓 劉珊珊
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參考文獻：
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[3] 上海交通大學醫學院.附屬上海兒童醫學中心自主研發國產離心泵[A/OL]. 20190604. http://shsmu.edu.cn/ygc/info/1072/5061.htm.
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[15] 張雪飛. 法國將開發可穿戴式人工肺[N]. 大眾衛生報, 2015-10-29(15)
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