原文標題:Development of Peptidomimetic Inhibitors of the ERG Gene Fusion Product in Prostate Cancer
原文作者:Wang X1, Qiao Y2, et al.
1Michigan Center for Translational Pathology, University of Michigan, 1400 East Medical Center Drive, 5316 CCGC, Ann Arbor, MI 48109, USA; Department of Pathology, University of Michigan, 1400 East Medical Center Drive, 5316 CCGC, Ann Arbor, MI 48109, USA; Comprehensive Cancer Center, University of Michigan, 1400 East Medical Center Drive, 5316 CCGC, Ann Arbor, MI 48109, USA.
2Michigan Center for Translational Pathology, University of Michigan, 1400 East Medical Center Drive, 5316 CCGC, Ann Arbor, MI 48109, USA; Department of Pathology, University of Michigan, 1400 East Medical Center Drive, 5316 CCGC, Ann Arbor, MI 48109, USA.
刊載信息:Cancer Cell. 2017 Apr 10;31(4):532-548.e7. doi: 10.1016/j.ccell.2017.02.017.
基因融合是指基因在染色體上發生錯位、重組後,而產生新型基因的現象。研究發現,在腫瘤惡性進展中,會出現不同程度的基因融合現象,包括急性淋巴細胞白血病中MLL-Af4融合、腦角質瘤中FGFR3-TACC3融合、鼻腔鼻竇肉瘤中PAX3-MAML3融合等,主要集中在非上皮細胞惡性腫瘤中。Soller MJ最早報導了TMPRSS2-ERG融合發生在前列腺癌的現象,TMPRSS2作為跨膜絲氨酸蛋白酶編碼基因,受到雄激素調控。當前列腺癌惡性進展時,雄激素含量出現異常,促進TMPRSS2基因和ERG基因發生重排,導致ERG蛋白過表達,參與有絲分裂和應激狀態促進腫瘤形成和進展。課題組通過鑑定了與ERG的DNA結合域特異性相互作用的噬菌體肽,合成ERG抑制肽(EIP),用於特異性結合ERG,結果發現,EIP可影響:①ERG蛋白本身。EIP可降解ERG蛋白,幹擾ERG蛋白質–蛋白質相互作用;②ERG蛋白介導的體外生物學行為。EIP能抑制ERG介導的前列腺癌細胞VCap和DU145侵襲能力,同時特異性抑制ERG與靶基因的結合過程,影響ERG介導的轉錄活性和染色質募集情況;③ERG蛋白介導的體內生物學行為。EIP能抑制小鼠體內腫瘤生長。該研究證明了針對ERG和其他轉錄因子的肽模擬物具有明顯治療效果。此外,肽類製劑的結構表徵和建模、主要化學修飾等方面需進一步深入研究。同樣,表徵結構–活性關係將有助於確定EIP衍生物與體外更高親和力的ERG結合。因此,靶向針對轉錄因子融合基因的肽模擬物,可為前列腺癌等惡性腫瘤提供新的治療策略和思路。前列腺癌精準治療的未來——抗ERG治療
原文標題:The future of prostate cancer precision medicine: anti-ERG therapies
原文作者:Mani Roshan-Moniri, Michael Hsing, Paul S. Rennie, Artem Cherkasov, Michael E. Cox Vancouver Prostate Centre and the Department of Urologic Sciences, University of British Columbia, Vancouver, Canada
Correspondence to: Michael E. Cox. Vancouver Prostate Centre and the Department of Urologic Sciences, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia V6H 3Z6, Canada. Email: mcox@prostatecentre.com; Artem Cherkasov. Vancouver Prostate Centre and the Department of Urologic Sciences, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia V6H 3Z6, Canada. Email: acherkasov@prostatecentre.com.
Provenance: This is an invited Editorial commissioned by Section Editor Dr. Peng Zhang (Department of Urology, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan, China).
Comment on: Wang X, Qiao Y, Asangani IA, et al. Development of Peptidomimetic Inhibitors of the ERG Gene Fusion Product in Prostate Cancer. Cancer Cell 2017;31:532-548.e7.
刊載信息:Transl Cancer Res 2017;6(Suppl 7):S1136-S1138. doi: 10.21037/tcr.2017.08.30.
View this article at: http://tcr.amegroups.com/article/view/15472
在男性中,前列腺癌(PCa)作為最常見的非皮膚性惡性腫瘤[1],主要由雄激素受體(AR)信號通路異常引起。過去二十年裡,由於雄激素受體抑制藥(ARPIs)不斷地研發和更新,使得PCa疾病特異性病死率降低了30%~40%[2]。然而,幾乎所有ARPI治療患者最終會產生耐藥性[2-3],去勢抵抗性PCa通常可採用紫杉醇等進行化療,最終因紫杉醇耐藥而導致治療失敗[2-3]。因此,PCa治療急需尋求和研發新型治療靶點和藥物。
儘管PCa存在疾病異質性,PCa相關特定基因組改變常與疾病發生、發展及轉歸密切相關[1,3-4]。與轉移性去勢抵抗性PCa(mCRPC)相關的基因異常現象包括:AR過表達或突變,腫瘤抑制因子(TP53,RB,同源性磷酸酶–張力蛋白PTEN)突變或缺失,引起E26轉錄因子(ETS)異常表達的顯性基因融合,如TMPRSS2-ERG[5-6],這些異常的融合基因可在多數PCa患者中檢測到,被認為PCa最為普遍的基因改變[7]。
ERG屬於癌相關ETS轉錄因子家族成員之一[8-9],其開放閱讀框序列與TMPRSS2的雄激素應答元件發生TMPRSS2-ERG融合,使得AR介導的ERG表達含量出現異常[1]。目前認為,TMPRSS2-ERG基因重排屬於PCa發生過程中的早期事件,介導並激活ERG轉錄過程,促進腫瘤遷移,侵襲和上皮–間質轉化,與Gleason評分高、疾病侵襲能力強、預後不良等腫瘤風險指標密切相關[10]。更重要的是,疾病進展期間,ERG表達含量持續異常,可影響PCa對紫杉醇治療的敏感性。因此,針對ERG靶向治療將具有重大臨床意義[11]。
目前關於TMPRSS2-ERG的研究有許多新進展,但尚無批准的ERG靶向療法。由於針對ETS因子的藥物較為缺乏,針對這些靶點的藥物研發,為PCa和其他ETS因子介導的腫瘤治療方面,提供了新思路和新療法。如同檢測尿液中TMPRSS2-ERG基因融合進行PCa診斷一樣[12-13],ERG靶向藥物研發為PCa患者提供「精準醫學」治療手段。在此,我們討論了密西根大學Wang等[14]最近發表的《針對PCa ERG基因融合的多肽物抑制藥研發》,他們的這個研究為ERG靶向治療貢獻了一份力量。
Wang等利用噬菌體展示隨機肽庫篩選,發現ERG抑制肽(EIP)可直接結合ERG的DNA結構域(ETS),幹擾ERG-ETS結構域/DNA相互作用。ETS結構域和肽類的突變形成,證明了選擇性親和性的相互作用。此外,由於HIV-TAT序列和EIP偶聯,保留了細胞穿透肽的ERG-ETS親和性,表現出核內ERG共定位,抑制了表達ERG的PCa模型的侵襲能力。儘管在多種疾病模型中,逆轉錄(RI)EIP型號對於血管形成無顯著影響,但它們促進ERG降解,降低ERG靶基因表達含量,通過腹腔注射給藥可提高藥物穩定性,同時對腫瘤生長和轉移起到抑制作用。
該研究結果開啟了ERG靶向治療領域的新篇章,使我們對ERG蛋白表達陽性在TMPRSS2-ERG基因融合的PCa患者中的臨床應用前景有了更深入的理解。此外,由於其他ETS家族成員在多種類型組織中發揮致癌作用,因此有必要鑑定肽類藥物和這些家族成員的親和性,而選擇性靶向肽劑將具有重要價值。關於EIP和ERG-ETS靶點之間的分子相互作用及與DNA結合競爭等細節方面有待進一步探討。對於後者的突變效能研究,當結合測定未發現活性現象時,需要考慮結構域摺疊的差異現象或蛋白質結構的間接變構效應。ERG作為重要調節因子,在軟骨形成[15]、造血功能[10]和內皮發育等多種細胞和組織的命運決定和分化過程中發揮作用。令人疑惑的是,血管生成實驗發現,強效ERG拮抗藥不會對血管產生影響。
綜上所述[16-17],肽類藥物作用機制較為複雜,作為治療製劑應用臨床時,具有以下特點:主要包括目標親和力高、特異性強、毒副作用小等;由於代謝穩定性、溶解性、膜滲透性、輸送障礙等因素影響相關候選藥物的組織聚集能力,而出現臨床應用過程中,代謝較快和藥物成本較高的缺點[16]。以ERG為靶點的肽類藥物在PCa治療效果顯著,Wang等改善肽類藥物在應用過程中的缺點,提供了重要線索和幫助。
此外,專家們正在努力研發小分子ERG拮抗藥,作為臨床可替代性藥物治療方案。首次報導的小分子ERG抑制藥YK-4-279,屬於FLI1蛋白拮抗藥,FLI1蛋白作為ERG相關同源物,是目前Ewing肉瘤靶向治療的作用點[18-21]。其衍生物TK216目前正處於1期臨床試驗中(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02657005)[22],這將對ETS靶向治療產生重要影響。
研究表明,經計算機輔助分析靶向作用ERG蛋白的小分子化合物VPC-18005,可直接作用於ERG-ETS結構域,在低微摩爾濃度下幹擾ERG轉錄活性,抑制ERG表達的PCa細胞的轉移能力[23]。其他小分子藥物包括選擇性抑制ERG表達的PCa細胞增殖的ERGi-USU[24]和靶向作用於ETS共有DNA模體,進而阻斷EGR-DNA相互作用的雜環二噻吩二脒[25]。
總之,以ERG和其他致癌ETS家族成員為靶點的治療,為腫瘤精準治療提供了新思路和前景。目前迫切需要一種新型ERG抑制藥(不論是肽類藥物還是小分子藥劑),用於當前ARPI和化療等轉移性PCa或mCRPC治療的替代方案。
參考文獻(向上滑動👆)
[1] Cancer Genome Atlas Research Network. The Molecular Taxonomy of Primary Prostate Cancer. Cell 2015,163:1011-1025.
[2] Chang AJ,Autio KA,Roach M 3rd,et al. High-risk prostate cancer-classification and therapy. Nat Rev Clin Oncol 2014,11:308-323.
[3] Robinson D,Van Allen EM,Wu YM,et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell 2015,161:1215-1228.
[4] Yadav SS,Li J,Lavery HJ,et al. Next-generation sequencing technology in prostate cancer diagnosis,prognosis,and personalized treatment. Urol Oncol 2015,33:267.e1-e13.
[5] Narod SA,Seth A,Nam R. Fusion in the ETS gene family and prostate cancer. Br J Cancer 2008,99:847-851.
[6] Seth A,Watson DK. ETS transcription factors and their emerging roles in human cancer. Eur J Cancer 2005,41:2462-2478.
[7] Tomlins SA,Rhodes DR,Perner S,et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS tran-scription factor genes in prostate cancer. Science 2005,310:644-648.
[8] Lawlor ER,Sorensen PH. Twenty Years on:What Do We Really Know about Ewing Sarcoma and What Is the Path Forward? Crit Rev Oncog 2015,20:155-171.
[9] Sizemore GM,Pitarresi JR,Balakrishnan S,et al. The ETS family of oncogenic transcription factors in solid tumours. Nat Rev Cancer 2017,17:337-351.
[10] Adamo P,Ladomery MR. The oncogene ERG:a key factor in prostate cancer. Oncogene 2016,35:403-414.
[11] Galletti G,Matov A,Beltran H,et al. ERG induces taxane resistance in castration-resistant prostate cancer. Nat Commun 2014,5:5548.
[12] Sanguedolce F,Cormio A,Brunelli M,et al. Urine TMPRSS2:ERG Fusion Transcript as a Biomarker for Prostate Cancer:Literature Review. Clin Genitourin Cancer 2016,14:117-121.
[13] Tomlins SA,Day JR,Lonigro RJ,et al. Urine TMPRSS2:ERG Plus PCA3 for Individualized Prostate Cancer Risk Assessment. Eur Urol 2016,70:45-53.
[14] Wang X,Qiao Y,Asangani IA,et al. Development of Peptidomimetic Inhibitors of the ERG Gene Fusion Product in Prostate Cancer. Cancer Cell 2017,31:532-548.e7.
[15] Flajollet S,Tian TV,Huot L,et al. Increased adipogenesis in cultured embryonic chondrocytes and in adult bone marrow of dominant negative Erg transgenic mice. PLoS One 2012,7:e48656.
[16] Marqus S,Pirogova E,Piva TJ. Evaluation of the use of therapeutic peptides for cancer treatment. J Biomed Sci 2017,24:21.
[17] Craik DJ,Fairlie DP,Liras S,et al. The future of peptidebased drugs. Chem Biol Drug Des 2013,81:136-147.
[18] Winters B,Brown L,Coleman I,et al. Inhibition of ERG Activity in Patient-derived Prostate Cancer Xenografts by YK-4-279. Anticancer Res 2017,37:3385-3396.
[19] Rahim S,Minas T,Hong SH,et al. A small molecule inhibitor of ETV1,YK-4-279,prevents prostate cancer growth and metastasis in a mouse xenograft model. PLoS One 2014,9:e114260.
[20] Rahim S,Beauchamp EM,Kong Y,et al. YK-4-279 inhibits ERG and ETV1 mediated prostate cancer cell invasion. PLoS One 2011,6:e19343.
[21] Erkizan HV,Kong Y,Merchant M,et al. A small molecule blocking oncogenic protein EWS-FLI1 interaction with RNA helicase A inhibits growth of Ewing's sarcoma. Nat Med 2009,15:750-756.
[22] TK216 in Patients With Relapsed or Refractory Ewing Sarcoma. Bethesda (MD):National Library of Medicine (US). 2016. Available online:https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/study/NCT02657005
[23] Butler MS,Roshan-Moniri M,Hsing M,et al. Discovery and characterization of small molecules targeting the DNA-binding ETS domain of ERG in prostate cancer. Oncotarget 2017,8:42438-42454.
[24] Mohamed AA,Xavier CP,Sukumar G,et al. Abstract 1183:Structure-activity studies and biological evaluations of ERGiUSU,a highly selective inhibitor for ERG-positive prostate cancer cells. Cancer Res 2017,77:Abstract nr 1183.
[25] Nhili R,Peixoto P,Depauw S,et al. Targeting the DNAbinding activity of the human ERG transcription factor using new heterocyclic dithiophene diamidines. Nucleic Acids Res 2013,41:125-138.
譯者:範博、王琪,大連醫科大學附屬第二醫院