華裔女科學家崔景榮:尋找創新抗癌藥

以下文章來源於禮來亞洲資本 ，作者金淘沙揀。

-導 讀-

在當代生物醫學史上，有很多輝煌的瞬間。為解決一個科學或技術上的問題，科學家和研發人員們冥思苦想，試盡各種手段卻不得其門而入。然而在某一瞬間，一個全新的思路、一個突如其來的想法在他們的腦海中閃現。這些想法被驗證後讓問題迎刃而解。

還有的時候，一個實驗在屢次失敗、幾乎絕望的情況下會突然獲得意想不到的成功。這些瞬間改變了個人的命運、公司的前途和科學技術的歷史進程。它們可能是所有科研人員夢寐以求、苦苦追尋的那種時刻。它們是日積月累百轉千回後的剎那爆發，是山窮水盡柳暗花明時的豁然開朗。

這篇關於瞬間的記錄，講述了華裔女科學家崔景榮博士發明創新抗癌藥克唑替尼的故事。

撰文 | 金淘沙揀

遷 徙

來自陝西西安的崔景榮於1980年考入中國科學技術大學近代化學系，5年本科畢業後又直接升入本校攻讀碩士學位。科大的8年不但讓她建立起高等化學的紮實基礎，也培養了她嚴謹的邏輯思維能力。1989年景榮赴美留學。她的先生李一山是科大的校友。兩人於1994同一年從俄亥俄州大學（OSU）獲得博士學位，景榮學的是有機化學，一山學的是生物化學。畢業後景榮先帶著不滿一個月的女兒搬到了北加州，在加州大學伯克利洛倫斯國立實驗室做博士後研究。

圖1. 崔景榮博士（2016年）圖片由崔博士提供

一年以後，景榮從學術界轉到了工業界，進入北加州灣區的一家生物技術公司工作。在隨後的8年裡，她因為家庭或工作的關係， 數次搬家，遷徙於南、北加州之間。

1999年，已在南加州聖地牙哥安家的景榮和一山帶著兩個女兒，又回到了北加州。一山進入加州大學伯克利攻讀MBA，而景榮則開始在南舊金山市的一家名叫Sugen的生物技術公司工作。

讀過《野蠻的生長激素》的朋友也許還記得，Sugen是由 「午夜劫案」 的主角之一、基因泰克的早期科學家 Axel Ullrich（我認為，他未來將會因Herceptin 獲諾貝爾獎）於1991年聯合創立的。Sugen是開發蛋白激酶抑制劑的先鋒，擁有140個蛋白激酶或磷酸酶的智慧財產權。其研發管線中最著名的項目是舒尼替尼（Sunitinib）—— 一個抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK）的小分子藥。它就是後來於2006年由輝瑞推向市場的抗癌藥索坦（Sutent）。

在景榮1999年加入Sugen時，Sugen和 Pharmacia & Upjohn 剛剛宣布併購協議。生物製藥公司之間的併購經常發生，或許會給併購雙方帶來新的契機和協同效應，但對在職的科研人員來說，卻意味著動蕩和不穩定。不過1999年的這次併購後，Sugen的運營還保持著相對的獨立，所受衝擊遠遠不及幾年後的第二場併購帶來的天翻地覆。

藥物獵手和設計師

被併購的時候，Sugen的一個科研項目是開發以c-MET為靶點的小分子抗癌藥。癌症是由於人體的一些正常細胞經歷了一系列基因突變後，脫離了機體的調控，無限制地繁殖而造成的。而各種不同的突變所起的作用是有輕重之分的，其中一些比較關鍵的是癌症驅動突變。這些致癌基因表達的蛋白或者加速細胞繁殖，或者阻止細胞凋亡，或者使癌細胞逃避免疫系統的攻擊。因突變而過度活躍的受體酪氨酸激酶（RTK）就是最常見的一類致癌蛋白，而c-MET是RTK的一種。異常的c-MET信號傳導幾乎在所有的實體瘤中都被發現，參與或驅動癌變過程的多個步驟，包括癌細胞的繁殖和存活、血管生成、以及腫瘤轉移等等。

當時工業界一直在尋找靶向c-MET的小分子抗癌藥，然而眾多公司千辛萬苦卻罕有成功。開發出任何激酶的抑制劑都是一個艱難的過程，而c-MET在我們徹底了解它之前更是一個困難的靶點。

作為抑制劑，一個小分子化合物首先需要與靶蛋白的特定區域緊密結合，鎖定蛋白構象，讓其無法完成下一步功能。小分子與蛋白結合的緊密程度取決於它與靶蛋白結合中心的關鍵胺基酸之間的相互作用。最常見的是非共價作用力，包括氫鍵、芳香環間的π-堆積、和疏水性相互作用等。化合物與蛋白的相互作用力越強, 其效價也就越強，完全抑制蛋白活性的所需藥物濃度也就越低。但大部分效價強的抑制劑並不能成為一個好藥。一個成功的小分子藥還需要具有其它特性：一定的水溶性，使其作為口服藥能被腸道吸收，能在血液中溶解、運輸；一定的脂溶性，使其能穿過細胞膜和細胞內的靶點結合；在體內不容易被輕易降解、代謝，但又不能滯留時間過長；可以被批量生產等等。所有這些特性被統稱為成藥性。

本世紀初，製藥公司的 「藥物獵手」 團隊尋找小分子藥主要使用兩種技術路線。第一種是建立龐大的化合物庫，然後通過高通量篩選技術從中找到能結合靶蛋白的分子，再進一步甄別。庫裡的化合物可能來自大自然（植物、真菌、泥土等），更多的是通過化學合成方法形成的化學基團之間的不同組合物。這一技術能找到可結合靶蛋白的化合物，但其成藥性往往不夠理想。第二種是理性設計或基於靶蛋白結構的藥物設計（SBDD），即根據靶蛋白酶與底物或輔因子（比如激酶與ATP）結合的三維晶體結構來設計能佔據其底物或輔因子口袋的小分子。很多公司，包括Sugen，採用兩種技術並行或相結合。理性設計更像一門藝術。它對藥物設計師的要求比較高：科學家既需要擁有深厚的化學功底，通過口袋內的胺基酸來決定分子作用力的取捨和利用，還需要能夠縱觀全局，考慮候選分子的成藥性。景榮就是這樣一名頂尖的分子設計師。

進 展

和競爭對手相比，Sugen在c-MET項目上的優勢是他們的研發管線裡已經有了一系列的RTK抑制劑。其中一個即將進入臨床階段的候選藥SU11248（SU代表Sugen）成為c-MET項目的奠基石。SU11248，也就是後來的舒尼替尼或索坦，能夠高效抑制多種RTK，包括PDGFR、VEGFR和c-KIT等。Sugen團隊以SU11248為基礎衍生出一系列化合物，試圖找到能夠抑制c-MET的分子。在幾經波折後，他們獲得了初步成功，找到了2號化合物（即SU-11274，圖2和文末視頻）。2號在生物化學實驗中顯示出對提純的c-MET酶有很強的抑制作用（IC50 = 10 nM或10納摩爾，IC50越低，或pIC50（-Log10IC50）越高，表明抑制效價越強），但在細胞實驗中抑制效價卻降低了100倍—— IC50隻有1μM或1微摩爾。

圖2.通往克唑替尼路上的幾個裡程碑。景榮從2號或SU-11274開始做起，3號或PHA-665752是他們得到的第一個有高細胞活性的c-MET抑制劑，也是當時工業界細胞活性最好的c-MET抑制劑。

這種結果並不出乎意料。受體酪氨酸激酶在收到上遊信號後，需要結合ATP分子，再把ATP的一個磷酸基團轉給自己或其它蛋白，以完成磷酸化反應。Sunitinib 及其衍生物抑制激酶的主要機理就是與ATP競爭，鑽進酶的ATP口袋中，佔據ATP的結合空間使ATP無法與激酶結合，從而阻止激酶的下一步催化作用和信號傳導。在細胞實驗中，細胞裡有很多ATP分子，2號化合物要和這些ATP競爭去結合RTK，抑制效價自然要降低數百倍甚至上千倍。

景榮1999年加入Sugen，第二年開始接手c-MET項目，成為該項目的化學負責人。她負責為項目制定目標和方略，同時親自改造和設計新的分子。她的助手再按照她的想法把設計的化合物製備出來。之後，團隊還要做各種實驗來檢測化合物的抑制活性。最後，他們根據新的化合物的活性來決定如何繼續改造分子，新的一輪周期又重新開始，如此反覆。化合物的製備有時也外包給別的公司。團隊的目標就是在2號化合物的基礎上設計出酶活性和細胞活性都高的分子。

景榮帶領團隊用了一年的時間終於優化出3號化合物，即PHA-665752（PHA代表Pharmacia）。3號的細胞活性大大提高，達到IC50=9nM，它在酶學實驗中的活性也達到Ki=0.5nM。這意味著3號特異性地結合c-MET未激活時的構象。處於未激活狀態的c-MET對ATP沒有什麼親和力，所以3號在溶液裡或細胞內都能有效地結合它，周圍是否有高濃度的ATP對3號的抑制效價影響並不大。這恰恰是景榮和團隊想要得到的—— 3號選擇性地結合未激活時的c-MET，並鎖定這種狀態。3號的另一個優勢是它的高選擇性，它抑制c-MET的效價比抑制其它蛋白激酶的效價至少高出50倍。

3號在臨床前實驗中被廣泛使用，確定了以c-MET為靶點治療多種癌症的可行性。但3的成藥性很差。它的分子量太大，超過了600，而理想的小分子藥的分子量不應超過500；它組織滲透力較低，在水中的溶解性太差，在體內很快被降解代謝。景榮的下一個任務就是以3為模板，繼續調整其化學結構，找到分子量小、脂溶性降低、成藥性強的候選藥。

困 境

「無法測量，就無法管理。」 如何判斷下一代化合物比母代化合物更有優勢？他們需要幾個客觀的指標來作為標杆。1997年，輝瑞製藥的Lipinski發表論文總結了理想口服藥的分子特性。從那以後，工業界和學術界制定了眾多的綜合參數指標，來幫助指導小分子藥的結構優化。這些指標多用英文字母縮寫來表示，對內行人來說都眼花繚亂：GE, LE, SILE, LLE, LELP, LipE, BEI, Fsp, SEI……景榮和她當時的團隊（和以後在輝瑞的團隊）主要依賴LipE。LipE （lipophilic efficiency）或親脂性效率綜合考慮了化合物的活性和親脂性：

LipE = pKi（或pIC50） – cLogD

pKi或pIC50代表該化合物在溶液中或在細胞中對酶的抑制活性，而cLogD代表其脂溶性。LipE既考慮了化合物與靶蛋白的結合效價，又考慮了它的成藥性。一個理想的候選藥的LipE應該大於6。由於3號的脂溶性過高，雖然它的效價很高，它的LipE卻只有4.85。優化3的主要量化目標就是將LipE提升到6以上。

到了這個節點，景榮和她的團隊卻陷入了困境。無論他們怎麼改造3，添加或去掉某個基團，或改變某個原子，都無法再進一步。幾個月過去了，他們還在優化3。一個又一個的新化合物被設計、合成出來，卻又一個又一個被否定。2001年在挫敗中結束。他們還是看不到希望。按景榮的話來說，如果一個典型的小分子藥項目的發現階段為期4年的話，那其中有3年半是在挫折和失敗中度過的。

與大多數科研工作一樣，藥物的早期開發是 「熬」 出來的。日復一日的失敗和灰心好像烈日下漫無邊際、寸草不生的沙漠，炙烤著每個人的毅力和信心，而偶爾得來的勝利就像點綴於沙漠中的綠洲——寶貴而稀少，但又不能在此駐足太久。隊伍還要找到下一個綠洲，直至走出沙漠，到達目的地。

突 破

事情的轉機發生在2002年的春天。那一天，景榮終於收到了盼望已久的、由Pharmacia在義大利的團隊提供的c-MET的激酶結構域（KD）結合了3號化合物的X射線衍射晶體結構。沒有共晶結構的數據，他們優化藥物結構的工作仿佛是在夜裡摸黑前行，只能靠誤打誤撞，不能算是理性設計。但是獲得一個蛋白的結晶也是一項很艱難的工作：首先要表達、提純該蛋白，再不斷摸索適合該蛋白的結晶條件，最後需要大量的計算。這裡的每一步都不容易。

景榮忙完一天的工作後，帶著晶體結構的幾張圖回到了家中。全家吃完飯、收拾利索後，她坐在沙發上，看著兩個女兒在旁邊玩。過了一會兒，她拿出了那幾張圖，仔細端詳起來。女兒們的笑聲和嘰喳聲逐漸聽不到了，周圍的一切仿佛都已消失，世界突然靜了下來。她的眼中只有在空間中錯落有秩、鋪展開去的分子、原子和三維激酶結構。

景榮看到的是世界上第一個c-MET激酶與抑制劑結合的三維結構，它揭示了c-MET獨一無二的非活化構象及3與之相結合的重要作用點。不同於其他激酶，c-MET激酶的激活環在非活性構象下伸進ATP的結合域，阻止了ATP的結合。3的核心骨架是由羥吲哚和吡咯環構成的。由於羥吲哚的C=O和吡咯環的NH形成分子內氫鍵，這個核心骨架成為一個處於同一平面的類四環結構。正是這種扁平結構才能有效地插進c-MET激酶的狹窄的ATP口袋中。羥吲哚的C=O和N-H和激酶鉸鏈區的蛋白骨架形成了兩個分子間氫鍵。3的一端的苄基通過含有磺醯基的聯結鏈幾乎轉了180度，從而能夠和c-MET激酶伸進ATP結合域中的激活環上的酪氨酸（Tyr-1230）形成了π-堆積作用力，進一步加強了3和酶的結合，將c-MET穩定在非活化的構象上。磺醯基上的O原子與蛋白骨幹上的Asp-1222的N-H形成了第三個分子間氫鍵。3的另一端、吡咯環上伸出的醯胺取代基則延伸到激酶周圍的溶劑中。簡單地說，3與c-MET的結合主要依靠3個分子間氫鍵和一個獨特的π-堆積作用力。

圖3. 未磷酸化的、未活化的c-MET的激酶結構域與3形成的共晶結構。圖片來源：參考資料5

景榮看到這個晶體結構的第一個感覺是，c-MET激酶具有非常獨特的非活化構象。c-MET抑制劑不僅可以象ATP一樣與鉸鏈域相互作用，同時更重要和獨特的是與激活環的作用。這也解釋了一直以來c-MET抑制劑的研發困點。顯然，3比較 「笨拙」 地堆放在ATP的結合域。羥吲哚和吡咯環形成的類四環結構過於龐大，橫跨了整個ATP鉸鏈區域，而迫使含有磺醯基的聯結鏈以詭異的角度掉頭，才能讓2,6-二氯苯基與激活環上的酪氨酸（Tyr-1230）形成π-π堆積相互作用，但也因此讓3的類四環結構偏離了最佳結合角度。另外，含有磺醯基的聯結鏈佔據了太大的分子量，完全可以簡化。總之，3的整個結構相對於其功能來說，沒有取得最佳效率，應該可以通過精簡得到更有效的分子。

一個想法在景榮的腦海中逐漸清晰：用簡單的2-氨基吡啶精簡3的類四環核心結構，並進一步優化它和苄基之間的聯結鏈。這種結構已完全跳出了3的框架。當然他們團隊需要合成、測試一系列的化合物去驗證這一思路。

景榮感到既興奮又焦灼。她恨不得立刻回到實驗室，召集團隊，討論下一步的計劃。

也不知過了多久，她放下手中的幾張圖，從沉思中回到現實裡。屋內，脆語連瑣，嬉笑依舊。窗外，月朗星稀，花濃香溢。2002年春天的這個晚上，讓景榮在不知不覺中完成了藥物設計上的一次脫胎換骨的飛躍。

動蕩中的前行

2002年5月，按照景榮新思路設計的以5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶為核心的一系列化合物的酶學數據出來了。雖然大多數化合物對c-MET的抑制活性降低不少，但這些分子和3號比，分子量降低了，成藥性有所改善。其中幾個化合物的活性數據更給團隊帶來了希望。藥物分子優化從來都不是一帆風順的，很多時候甚至會進一步退三步。每一個基團的改變或增舍都會帶來很多變數。在蛋白三維結構的指導下，景榮分析了這一系列化合物的活性變化趨勢後，認為這一新的方向是正確的。綠洲就在前方。

7月，景榮團隊設計了更多的以5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶為骨架的化合物系列。雙環羥吲哚被替換成單環的氨基吡啶，含有磺醯基的聯結鏈被簡化為醚基。他們委託一家公司去合成這些化合物，準備趁熱打鐵，沿著新方向深挖。

圖4. 從3到5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶系列的跳躍

2002年7月15日，輝瑞宣布以600億美元的價格收購Pharmacia，並計劃用幾個月的時間完成併購整合。輝瑞看重的是Pharmacia的鎮痛和心血管藥，包括Celebrex和Bextra，而對Sugen的管線項目並不重視。因此Sugen公司很有可能會被關閉。對每個Sugen的僱員來說，這一消息仿佛是晴天霹靂。大伙兒人心惶惶，開始四處投放簡歷，尋找下一步出路。

而此刻景榮領導的c-MET抑制劑正進入了關鍵階段。5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶系列化合物能否有望挖掘出靶向c-MET的新款抗癌藥將在這幾個月揭曉。留給景榮團隊的時間也只有這幾個月了—— 他們在和時間賽跑。這一情形讓人想起電影《鐵達尼號》裡的一幕：四個琴師在沉船之際、混亂之中，仍專心致志地拉好最後一支曲子。

2002年12月，景榮團隊得到了5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶系列化合物的細胞數據。有幾個成藥性強的化合物顯示了很好的苗頭，LipE呈上升趨勢。他們挑選了一個數據最好的候選藥，開始進行動物實驗。

2003年2月，那個候選藥在小鼠實驗中顯示了良好的抗腫瘤活性，進一步堅定了景榮和同事們的信心。他們需要繼續打磨這個候選藥分子，將其結構進一步優化。但此時他們已經沒有時間了。

2003年3月，Sugen公司正式關門解散。其智慧財產權雖然由輝瑞接手，但是將近400個職員中大部分將另謀出路，流落江湖。

抉 擇

在動物數據出來之後，景榮就面臨著一個艱難的抉擇。是留在輝瑞，還是在北加州另找工作？輝瑞在北加州沒有工作機會。她要想繼續把c-MET項目做下去，需要向輝瑞在聖地牙哥的分部重新申請工作。一旦應聘成功，她需要搬回聖地牙哥。但如果不去輝瑞，很有希望的c-MET項目將被淹沒在輝瑞眾多的藥物管線項目中。只有她在輝瑞，繼續把這個項目做下去，繼續宣傳這個項目的潛力，這個候選藥物才有可能在內部戰略調整、組合平衡時不被擠掉。它就像她的一個孩子。她怎麼放心把「孩子」交給別人呢？

但另一個選擇同樣讓她為難。景榮已經在灣區安家落戶——此前不久他們才搬進了新買的房子。而MBA畢業後的一山當時正在一家VC公司工作。兩個女兒一個6歲，一個9歲，兩人都很喜歡各自的學校和同學。北加州生物技術公司多如繁星，憑她的資歷，景榮可以很快地找到下一份工作。他們可以說是過著最美滿的生活。離開灣區去聖地牙哥工作意味著將打破這份美滿，顛覆目前的一切。

景榮還是去輝瑞聖地牙哥面試了。不出意外，輝瑞給她發了聘書。但隨之而來的是夫妻之間的多次反覆討論、甚至是爭執。一山堅決不同意景榮搬回聖地牙哥。他很喜歡目前的工作，回到聖地牙哥將很難再有類似的機會。一家人在灣區生活得好好的，甚至會越來越好。為了一個前途未卜的候選藥而犧牲這一切值得嗎？

景榮還是堅持要去輝瑞繼續這個項目。多次勸阻無效後，一山妥協了。他們賣掉了在灣區的房子。一山留在灣區租了間公寓。2003年的夏天，景榮帶著兩個女兒南下，再次把家安置在了聖地牙哥。

在之後的十年裡，一山幾乎每個周末都要往返於南北加州之間，與家人聚少離多。直到2013年，一山才從灣區完全搬回來。也就是在2013年，夫妻倆人在聖地牙哥聯合創立了一家生物技術公司。此是後話，暫且不提。

和景榮一起離開灣區去輝瑞工作的還有跟她長期工作的兩位化學師。Sugen公司將近400名僱員中，只有不到十分之一留在了輝瑞。

克唑替尼（Crizotinib）的誕生

景榮來到輝瑞後繼續負責5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶候選藥的分子優化工作。優化任何位置的任何基團都要設計、製備一連串的化合物，比較它們結構和活性的關係（SAR），從而找到適合該位置的最佳基團。分子優化工作可以被模塊化——只要分子基本骨架確定，確定了某一位置的最佳基團後，團隊再瞄準下一個位置，進行新一輪的SAR研究。每一輪所需要合成的化合物都至少要有十幾個。

圖5. 景榮和輝瑞的同事們在討論數據。圖片來源：參考資料1

2004年5月，景榮團隊完成了優化工作，確認了最終的候選藥分子—— 第63號化合物。從3到63的徵程實際上遠超過60個中間化合物。某一編號可能代表多個化合物，比如14系列至少有11個類似的分子。還有很多中間化合物並沒有編號，也沒有記載在文獻中。

63號，或PF-02341066（PF代表輝瑞）的分子量只有450.34，酶活性達到Ki=1nM，細胞活性達到IC50=8nM，LipE為6.14。與3相比，63保持了高活性，但成藥性大大提高。它後來被命名為Crizotinib或克唑替尼。文末視頻簡要介紹了克唑替尼誕生的歷程，及它還有3與c-MET的結合機制。

圖6. 克唑替尼。右邊兩圖分別為克唑替尼與MET和ALK形成的共晶結構。圖片來源：參考資料7

在後續的研究中，克唑替尼被發現對激酶有高度的選擇性—— 它高特異性地抑制c-MET，ROS和ALK（間變性淋巴瘤激酶），但對其它激酶的細胞抑制活性卻很低。這預示著克唑替尼在臨床中的安全性會很好。

2006年4月，克唑替尼進入一期臨床試驗。正如預估的一樣，克唑替尼顯示了良好的耐受性和安全性。

賽可瑞（Xalkori）的上市

2007年，日本和中美合作的兩個團隊分別獨立地發現，一種ALK融合基因—— EML4-ALK—— 是4-7% 非小細胞肺癌（NSCLC）中的驅動致癌基因。而克唑替尼可以抑制EML4-ALK酶，在理論上可以治療EML4-ALK陽性的非小細胞肺癌。在麻薩諸塞州綜合醫院（MGH）和科羅拉多大學的幫助和建議下，輝瑞決定將克唑替尼轉向ALK陽性的肺癌。在還沒有動物肺癌模型數據的情況下，輝瑞依然擴展了還在進行的一期臨床試驗，引進了ALK融合基因檢測的步驟，預先選擇帶有融合ALK基因的NSCLC患者，專注評估克唑替尼對這些NSCLC的療效。

在這個一期臨床試驗中，克唑替尼在119名融合ALK基因陽性的NSCLC患者中取得了61%的客觀緩解率（也就是說，61%的患者中腫瘤或者完全消失，或者明顯萎縮）。在隨後的二期試驗中，克唑替尼在前136名融合ALK基因陽性的NSCLC患者中取得了50%的客觀緩解率。憑藉這些數據，克唑替尼在2011年8月26日被美國FDA批准上市。

克唑替尼的商品名為賽可瑞或Xalkori。賽可瑞被認為是腫瘤藥物研發史上開發速度最快的藥物之一，從驅動基因的確認到靶向藥物上市只有短短4年的時間。但其實在2007年前，克唑替尼已經經歷了7、8年的艱辛開發過程。

圖7. 2011年10月，在賽可瑞上市啟動會議上，景榮和參加了臨床試驗的肺癌患者、輝瑞的同事的合影。圖片來源：https://lifeandbreath.files.wordpress.com/2011/11/p1010423.jpg

賽可瑞上市的一個重要意義在於，它是個體化治療和精準醫療的理念在癌症中的成功應用。FDA在批准賽可瑞的同時，也批准了其伴隨診斷方法—— 由雅培生產的檢驗ALK斷裂的FISH檢測試劑盒。賽可瑞成為最早通過腫瘤分子標誌物決策、針對癌症患者亞群的治療方式之一。

2013年2月，賽可瑞獲得中國國家食品藥品監督管理局的批准，進入中國市場。從臨床試驗的數據看，賽可瑞可能更適合亞裔患者。在同等劑量下，賽可瑞在亞裔患者平均體內濃度比其他患者高。在臨床試驗中，亞裔患者對賽可瑞響應率更高，無進展生存期（PFS）更長。

2017年，賽可瑞全球銷售額上升至峰值，達到將近6億美元。

續寫傳奇

2011年，崔景榮博士及其輝瑞公司的克唑替尼化學團隊被授予第38屆美國國家年度發明家獎。

除了克唑替尼，景榮在輝瑞還成功地設計了克唑替尼的替代藥物—— Loratinib或蘿拉替尼。和克唑替尼相比，蘿拉替尼的優勢是它能穿越血腦屏障，可用於治療轉移到腦中的繼發性腫瘤。另外，它還能抑制對克唑替尼產生耐藥性的突變ALK蛋白。在今年9月發布的三期臨床數據中，在ALK陽性的NSCLC患者中，蘿拉替尼無論是在客觀緩解率還是無進展生存期上都遠優於克唑替尼。蘿拉替尼在2015年被FDA批准治療二線或三線的ALK陽性NSCLC。輝瑞正在擴展它的適應症。

景榮設計蘿拉替尼的故事也非常具有傳奇色彩。以後有機會希望能把這段故事寫在另一篇文章中。

2013年，景榮離開輝瑞，和徹底回到聖地牙哥的一山聯合創立了 Turning Point Therapeutics 生物技術公司。作為科學創始人，她為公司設計、研發了四個新的候選藥，其中三個已進入臨床階段。

2019年4月，Turning Point Therapeutics 在納斯達克成功IPO。在掛牌交易的第一天，公司的股票價格上揚61%。

2020年6月，景榮從 Turning Point Therapeutics 辭去了所有職務。她創立的豐富管線為公司的發展奠定了良好的基礎。公司可以在專業人才的管理下完成臨床試驗，為癌症病人帶來新的希望。而她希望可以有更多的時間專注研究目前癌症藥物開發的盲點，開始下一個徵程。

回顧過去，景榮對家人有很多歉疚。她說自己不是一個合格的母親，沒有花很多時間陪伴兩個女兒。即使在她們身旁時，她大部分時間人在心不在，腦子裡還會在琢磨實驗的事兒。她覺得自己非常自私，為了c-MET抑制劑項目執意南下，把先生孤孤單單一個人撂在北加州。或許正是由於她的 「不合格」 和 「自私」，或許其實是她的專注和執著，景榮才能創造出一個接一個的傳奇，讓世界上成千上萬的患者受益。一個創新藥的誕生，不僅僅需要幾個輝煌瞬間，更需要堅持和犧牲、汗水與淚水。

-致 謝-

幾年前我第一次聽到科大師姐崔景榮博士發明賽可瑞的故事，就想把它寫下來。結果拖了幾年才如願以償。感謝景榮在電話裡花了很多時間耐心地回答我的問題。感謝她對我的初稿提出的很多寶貴意見。這段藥物研發史遠比我第一次聽到的故事更曲折、更動人。感謝師姐給我這個機會，把它記錄下來。

參考資料

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9. www.linkedin.com

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