朱一心談離子源技術發展及其最新研製成果——訪浙江好創生物技術...

　　2012年初，浙江好創生物技術有限公司(以下簡稱「浙江好創」)最新研發成功的世界首臺封閉可調氣氛電噴霧離子源通過技術成果鑑定。基於此，儀器信息網編輯採訪了該項技術的持有者——浙江好創生物技術有限公司董事長朱一心先生。作為「封閉可調氣氛電噴霧離子源」的領軍人，朱一心先生是如何看待離子源的技術現狀及未來發展趨勢？封閉可調氣氛電噴霧離子源有什麼樣的技術優勢？應用前景及產業化進程如何?浙江好創在離子源及質譜的研發道路上又有什麼樣的發展規劃？

浙江好創生物技術有限公司董事長朱一心先生

電噴霧離子源(ESI)是目前最具商業價值的離子源之一

　　Instrument：目前用於有機分析的質譜離子源主要有電噴霧(ESI)、大氣壓化學電離源(APCI)、大氣壓光電離源(APPI)，雷射解析電離源(MALDI)等，請您評價一下這些離子源的特性及發展前景?

　　朱一心先生：液質聯用中最主要的兩種離子源是ESI和APCI，其中，ESI約佔90%以上。這兩類離子源都是在大氣下工作的，理論上ESI也屬於APCI。ESI可以使絕大部分物質(正極性和負極性)電離，但是沒有極性的物質需要用APCI來做，因此，目前ESI還不能取代APCI。不過，隨著研究的深入，ESI完全有可能取代APCI，但是有一定的難度。

　　每一個離子源都有自己的特點， APPI是通過光能轉化來電離，光能使某些分子發生電子躍遷產生分子離子，但這個應用面非常窄。如果APCI未來發展非常好，也有可能取代APPI。而且，APPI價格高，從科研角度上講APPI很有價值，但在商業上的應用比較少。

　　MALDI和ESI同時獲得了諾貝爾獎，但MALDI比ESI的應用面要窄一些，當然也許在某種意義上MALDI的應用會很廣，但是這個技術存在一些缺陷，最主要的就是不可能實現實時測定，待測樣品必須要點到靶上，得到的是某一時間段內待分析物質的質譜圖。由於時間間隔的問題，MALDI在定量應用上存在一些問題，現在關於MALDI定量方面的報導也很少。不過，MALDI有一個非常大的、其它離子源很難取代的優勢，它可以對感興趣的物質進行重複分析，節省制樣時間，理論上可以做到高通量;目前MALDI主要用在TOF上。過去普遍認為MALDI出來的譜峰是單電荷的，隨著MALDI雷射器的發展和進步，現在MALDI也可以出現多電荷了。不過，多電荷現象一直以來沒解釋清楚，但是用我們的偶極子理論就可以解釋清楚。MALDI非常有前景，有待開發。

　　另一個離子源是DESI，由美國普渡大學的COOKS教授發明，雖然概念上不是很新，但是目前從事這方面的研究者也很多，DESI未來可以用於可攜式質譜。

　　除了ESI、APCI，其它離子源用來做定量分析都存在不同程度的問題，目前還只局限於做定性分析。

　　總之，當前主流的離子源是ESI和APCI，其它離子源只能用於科研，目前還不能實現商業領域的常規應用。我自己也會把主要的精力放在ESI和APCI這兩種離子源的開發和研究上，挖掘這些離子源理論上的不足，希望有所突破，這樣才會有離子源的研究進展。

　　Instrument：自80年代中期，John B.Fenn將電噴霧離子源應用於大分子質譜分析以來，全世界成千上萬的科學家湧入了這一研究領域，請您介紹一下電噴霧離子源的發展歷程及國內外在這一領域的最新技術進展?

　　朱一心先生：ESI的想法很有創意，但是其技術本身和理論都非常簡單，近幾年沒有太大的革新;但是各個廠商圍繞ESI做了很多有益的改進。

　　AB SCIEX的Trubo V是目前比較好的常規離子源之一，該離子源中間電噴霧產生離子，加熱氣體從兩邊對稱地向中間吹。雖然是一個非常簡單的設計，但在常規的離子源中，它的靈敏度是最高的。不過，由於Trubo V沒有加熱的毛細管，大氣直接通過採樣錐到真空裡面，對分子泵功率的要求就比較大。

　　沃特世的ZSpray也是一個優秀的設計，拐了一個Z字形的兩個彎，可以避免將髒東西攜帶到質譜分析器裡面去，但是同時也存在靈敏度下降的問題。

　　安捷倫和布魯克的離子源設計思路基本一致，都是用鞘氣來加熱。ifunnel是一個很好的設計，五十年代就有了，在物理電子光學領域叫慢波線理論(T-wave)，沃特世的離子源就採用了這種理論。

　　Ifunnel是屬於離子傳輸的概念，不過Ifunnel也存在一定的問題，還有很大的改進空間。沃特世用離子淌度(也就是傳輸線理論)取代Ifunnel有其優勢，Ifunnel的設計入口大，出口小，由於中性分子沒有聚焦能力，有可能噴到Ifunnel內表面，Ifunnel電極的邊緣就會吸附這些分子，進而碳化，形成電荷積累。Ifunnel的致命問題就是如何保證清潔。從理論上來說，沃特世的離子淌度理論比Ifunnel有所改善。

　　Ifunnel和沃特世的技術根源其實是一致的，沃特世先用傳輸線理論來取代Ifunnel，進一步的研究又發現了離子淌度的功能，現在沃特世又用T-wave技術來改善離子淌度的性能。

　　離子淌度有兩種：一種是低真空離子淌度離子源，有一點大氣，但是總的來說它還是要在低真空的情況下，畢竟離子要運動就需要真空條件。另外一種是大氣中離子淌度離子源，AB SCIEX大氣中離子淌度的離子源，類似兩個偏轉電極。其實，離子淌度和四極杆相差不多，就是加上一個交變電場，某些離子進得去，某些離子進不去。

　　以上這些理論都非常經典，改進也非常困難，比如Orbitrap快十年了也沒有太大的進展。質譜儀靈敏度的高低取決於質譜的質量分析器收到了多少離子，這就要求把儘可能多的離子送到質譜的質量分析器，Orbitrap的商業化，就是解決了把足夠多的離子送進Orbitrap離子阱的問題。

　　現在，Nano離子源研究的也比較多，但是還沒有在商業上廣泛應用。離子源的研究有兩個階段，一是nano級別，一是幾百微升的水平。而處於中間的幾微升的、十幾微升的研究目前還是空白。把流量降下來，一方面節能環保，另一方面可以提高靈敏度。我們希望質譜儀在1微升時的穩定性等同於幾百個微升時的穩定性。這就要讓客戶們知道小流量的優越性，一旦流量下降到50微升以下就會有很多優越性出現，其實電噴霧離子源的最佳狀態就是微升級。

　　做定量分析關鍵是質譜儀要穩定，質譜儀穩定關鍵是前端的色譜柱要穩定，目前最關鍵的問題是沒辦法保證毛細管色譜柱的穩定性。0.1毫米以下的毛細管柱很難做，但是0.3毫米的色譜柱還是很容易做的，而且內徑0.2毫米的色譜柱完全可以達到4.6毫米色譜柱柱的穩定性。4.6毫米的色譜柱的流量為1毫升左右，0.2毫米的色譜柱可以減少到它的千分之幾，並且靈敏度大大的提高。

世界首臺封閉可調氣氛電噴霧離子源研製成功

封閉可調氣氛電噴霧離子源外觀照片

不同的入口邊界條件，離子源氣流分布的流體力學理論模擬計算圖之一

　　Instrument：好創生物在研發封閉可調氣氛電噴霧離子源方面的技術基礎和研發背景如何?對於該項目又是怎樣定位的?

　　朱一心先生：電噴霧技術已經發展100多年了， John B.Fenn的發明毋庸置疑，沒有電噴霧離子源就沒有蛋白質組學。但是它的理論解釋也有不夠完善的地方：ESI為什麼會形成多電荷現象?為什麼會有離子抑制現象?為什麼ESI是濃度決定信號?以上三個問題都沒辦法解釋。

　　我是學物理電子學的，起初進入這個行業完全是外行，但是既然決定去做就要思考如何和國內國際上的大佬們抗衡。我們沒有重大的技術成果或者理論文章做基礎，就必須找出現在離子源存在的問題。一個理論還沒辦法解釋清楚實驗現象，往往是有潛力可挖的，尤其是在物理行業，假如理論是成熟的，根本就沒必要去研究理論，而是應該去研究製造工藝。我們就是基於這個情況下開始研發工作的。

　　大家都以為ESI的氫離子來自於溶液中的水，我就把電離環境封閉起來充上氮氣，假如氫離子來自於水，任何氣體進入都會有離子出現，但是實驗證明充氮氣之後的離子信號為零，但將把氮氣換成空氣之後就會有離子出現。那麼，直觀的想法就是氫離子來自於空氣。接著，我就在離子源中加一些跟氫密切相關的東西，結果靈敏度明顯提高。電噴霧離子源很大的缺點就是無法屏蔽周圍氣氛的幹擾，全封閉的概念就是由此而生的。

　　當前有很多種離子源可以做，我之所以選擇ESI，就是因為ESI具有重大的商業價值。單純做科研對於學校及科研機構發文章有價值，但對一個公司的發展來說意義不大。一個公司要發展壯大，就必須做有商業價值的東西，當然，如果能把傳統性的技術做顛覆性的研究也完全有可能出現一個很大的科研成果。我就是這樣去定位我們的離子源研究的。

　　Instrument：作為世界首臺封閉可調氣氛電噴霧離子源，請您介紹一下其主要特點?相對於目前國內外現有商業化離子源的技術水平，其獨創性體現在哪些方面?

　　朱一心先生：其實很多人已經封閉起來做過實驗了，但基本上都失敗了。現在也有人用乾淨的空氣來做，但還是沒有多少改善，AB SCIEX也曾經做過這方面的論文。所謂乾淨的空氣也是從空氣中得來，沒辦法完全去除其中的雜質，這也是我和別人想法的不同之處。我們在實驗過程中發現空氣中有一個未知峰，再乾淨的空氣這個峰也存在。那麼，如何去除這個峰呢?我們想到全封閉的技術或許能實現。

　　離子源必須要有含氫的物質才能工作，全封閉之後如何產生所需要的氫離子?我們加進去一些與氫密切相關的成分，把空氣徹底杜絕在外。我們的實驗有待進一步驗證，假如驗證成功將是一個很有意義的發現。可以說我們是首臺封閉可調氣氛工作的離子源，並且使用方便，即插即用。

　　我們離子源的主要特點就是真正達到了封閉可調氣氛，而且使離子源的性能得到了改善。這個實驗的基礎就是之前沒辦法解釋的三個問題以及利用氮氣的實驗，我認為氫離子來自於氣體而不是樣品中的液體，樣品中的氫離子是永遠不可能產生的。

　　Instrument：封閉可調氣氛電噴霧離子源的具體應用領域有哪些?下一步的發展前景及技術突破會在哪些方面?

　　朱一心先生：目前，應用領域主要是蛋白質組學，其實它可以應用於所有液質聯用的分析領域。關鍵問題是一些領域需求的流量太大，而我們的離子源的流量在50微升以下。下一步我們會開發流量為200-250微升，甚至是1毫升的離子源。但我還是希望流量能降下來，因為流量小了具有節能減排等優點，而且離子源的信號也有很大的提高。

　　下一步希望我們的離子源能用於食品安全、新藥開發、中草藥的研究等領域，只要是液質聯用分析的領域，我們都想發展。

　　我的夢想是通過技術改進，用ESI來取代APCI和APPI，一個離子源就可以完成三個離子源的功能，這也是有可能實現的，而且我認為ESI技術突破也會在這一方面。

好創生物積極推進國產離子源產業化進程 尋戰略合作夥伴

　　Instrument：對於質譜等高端儀器的研究，國外科研環境相比國內要優越很多，您為什麼會選擇回國創立好創生物這個科研團隊?

　　朱一心先生：國外的研究環境肯定比國內好，但我是中國人，我認為要有發展，必須回國，而且我也從來沒有想到過要離開中國。另外，從大的方面來說，我們中國人在質譜領域還沒有像樣的產品，而我認為國內完全有能力做質譜。

　　由於文化及語言的差異，要在國外組織一個團隊很困難。做一個產品、創建一個企業要有很多的關係，要成功就需要有更多的關係，回國之後這方面相對會容易一些。還有一個原因就是我起先以為回國之後能把信息行業的人招進來，但是目前看來也非常困難，但是不管怎樣，肯定比國外要容易的多。

　　我們國內的博士生、研究生、本科生都是非常優秀的，除了外語，並不比國外的差，只是對儀器接觸的少一些，需要有人來引導。對於國內質譜的研究我還是很有信心的，而且國家也非常重視儀器的研發，我想不遠的將來，中國質譜研究應該會有突破性的進展。

　　Instrument：封閉可調氣氛電噴霧離子源產業化前景及進程如何?您認為需要克服那些困難?

　　朱一心先生：產業化前景很好，我們和賽默飛，AB SCIEX等公司都有聯絡，國外的儀器廠家都非常需要這個技術。非常遺憾的是國內沒有現成的質譜儀廠家能夠用得上我們的產品。

　　現在來看，產業化的進程應該沒有很大的困難，從另一層面來說，我們的離子源已經產業化了。只是現在外觀不是很好看，外觀經設計之後，大約5月份就會有成品出來，而且今年我們會在美國質譜年會上設展臺，這也可能是第一個中國公司的展臺。

　　在價格方面，我們的離子源只會比進口的貴，不會便宜。既然我們的產品比國外的好，為什麼要賣得便宜?能讓外國人賺錢，為什麼不讓中國人賺錢?這是我必須要堅持的底線，要為中國人爭氣。

　　Instrument：科學儀器行業是屬於投入大、研發周期長、需要大量高端人才的行業，好創生物作為一個新加入者，未來一段時間將如何規劃?好創生物受到哪些當地政策的支持?是否會與國內的科研單位或儀器公司進行合作?

　　朱一心先生：我認為儀器行業需要的高端人才並不多，而對於我們的離子源來說，研發周期也不長，我們只用了大約一年的時間。

　　回國創業一方面要了解國內的行情，另一方面要做好自己的定位，要明確做什麼。我沒有選擇做質譜，就是因為做質譜周期太長，對我們初創公司，條件不允許。但這並不意味著我就不做質譜了，我完全有可能衝入質譜這個行業。

　　對於我們的工作，當地政府給了很大的支持，杭州未來科技城(浙江省海外高層次人才創新園)由浙江省政府牽頭，各類配套政策都比較到位：研發儀器的投入有至少20%以上的補貼;200平米的場地三年免房租;對於符合條件的人才住房免費等。

　　目前，在國內還沒有進行合作，雖然有幾家公司已經談過，但都沒有最終籤訂協議，問題是大家都認為ESI很簡單。

朱一心先生簡析質譜未來技術突破及發展前景

　　Instrument：質譜是近年來發展最快的分析儀器，您認為質譜未來的重大突破會體現在哪些方面?其核心技術離子源未來的技術創新在哪些方面?離子源的技術革新會不會引導質譜儀器革命性的突破?

　　朱一心先生：質譜是近年來發展最快的分析儀器，越來越多的分析測試領域將質譜作為檢測器，這是肯定的。但是質譜技術非常成熟，發展速度並不是最快的。

　　我們國內要在質譜領域有所突破的話，就必須在成熟的理論中尋找「偏門」，必須要有與別人完全不一樣的設計方法或者設計思想。現在還沒有看到某一個新的理論能用在質譜儀上，雖然聽說有用飛行時間質譜儀的結構來做傅立葉變換的，假如成功的話，就可以把orbitrap取代了，但是很有難度。也許隨著技術的革新會有所突破，但是目前還沒有看到一個全新的質譜。我個人認為在質譜儀結構方面也許會有所突破。

　　每一個質譜都有不同的用途，Orbitrap還在專利保護期內，我們沒辦法去逾越。其實飛行時間質譜也很好，而且飛行時間質譜的所有專利一定程度上全都作廢了，所以國內如果誰能把飛行時間質譜做好，做到高分辨將是非常大的貢獻。

　　通過離子源研究得到的啟發，我認為國內的質譜要發展就得找一些「歪門邪道」，找專家沒想到的領域，這是我的中心思想。我們只做他們不想做或者沒有做過的事情，再就是專家已經做過，但沒有達到理想結果的項目。我們可以嘗試去發現有沒有需要改善的地方，或者是他們正在想辦法解決的問題，我們或許能想到解決的辦法，這是我自己認為質譜儀的研究方向。

　　總的來說，未來質譜儀的創新我看中三個方面：離子源、檢測器(電子轉換)、軟體(信息技術)。

　　離子源的技術革新非常困難，因為離子源也是非常成熟的技術。不過，相對於質量分析器來說，離子源創新的機會還是會多一些，因為離子源的理論還不完善。假如大氣壓光電離子源可以用於所有的分子(大分子、小分子)，就會帶來很多的革命創新。

　　離子檢測器中電子轉換部分還是很有潛力的，大家之所以沒做這部分的研究，是因為這一部分內容屬於電子信息工程的範疇，而電子信息工程領域的人從事質譜儀研發工作的很少。我們這個行業發展速度太慢，交叉學科的人不願意到這個行業來，這也是分析儀器發展的一個軟肋。

　　另外，我最看重的是軟體(信息技術)，如果說離子源的技術會帶來質譜儀革命性的突破，還不如說信息技術的突破更會帶來質譜儀的革命性創新。現在很多信息可能已經有了，只是質譜儀得到的這些信息還沒被充分的挖掘出來，需要開創新的軟體。信息學的發展可能會對質譜儀技術有很大的提升，但是目前質譜領域缺少能把IT和質譜結合起來的高手。

　　Instrument：在「十二五」規劃中，國家對於質譜方面的投入前所未有，對於國產質譜的發展您有哪些想法和建議?

　　朱一心先生：包括我在內的大部分海外專家都非常贊同國家的資金投入。

　　不過在研究的過程中肯定會有失敗，而且失敗的機率也是很大的，至少50%以上才是合理的。希望國家不要太注重成功，但拿到錢的重點研究單位，必須給所有的人，至少是行業內的同行有個報告，成功的經驗和失敗的教訓都可以。如果大家可以把階段性的研究成果發布出來，或許可以搞一個國家儀器重點展示平臺，供大家相互探討和請教。

　　在質譜儀的研究方面，對國家來說，要支持原始創新。作為企業來說就要做最簡單，普及率最高的的質譜儀。我們不求最好，但求最實用，哪個容易產業化就做哪個。我們首先要介入這個行業，有了積累之後再往高端發展，而且企業賺了錢之後也會投錢去發展高端質譜。

　　採訪編輯：葉建

　　附：個人簡介

　　朱一心，杭州市第一批「521」計劃入選人才、第三代電噴霧離子源的創立者、「液體電噴霧滅菌」技術的發明者。

　　1982年，畢業於浙江大學無線電系物理電子學專業，獲學士學位。之後，進入電子工業部第48所工作，主要從事聚焦電子、離子束以及液態金屬離子源的研究。其中鎵及金矽合金液態金屬離子源的研究，獲得1985年電子工業部科技進步一等獎，是電子工業部有史以來獲得這一榮譽的最年輕的科學工作者。1986年，被評為全國500名優秀科學家。

　　1989年，於浙江大學無線電系物理電子學專業獲得碩士學位。之後，任職於浙江大學技術實業公司。其中從1993年3月起留職停薪，從事靜電噴塗的研究與開發工作，期間發明的荷電噴塗技術，徹底解決了靜電噴塗技術中的「法拉第及邊緣肥大」效應，並於2002年申請了4項中國專利。

　　1997年，任教於浙江大學無線電系物理電子學專業，同時成功開發了浙江省第一臺「醫學圖像處理系統」，並在浙江省內數十家大型醫院得到應用；2002年，任職於美國Michrom BioResourcec，Inc.，LC/MS 液質聯用部門經理。在美國從事生物質譜技術研發8年，完成小型實用TOF質譜儀開發與生產，期間發明ADVANCE電噴霧離子源，並被迅速應用到蛋白質組學生物質譜系統中，2007年該技術被美國實驗室雜誌評為當年生物技術領域最偉大發明之一。

　　2010年底，回國創業並創立了浙江好創生物技術有限公司。2011年4月，成功推出「封閉可調氣氛電噴霧離子源」，得到中國蛋白質組學研究領域專家的一致好評，並於2012年1月9日，通過了由中國分析測試協會組織、張玉奎院士擔任組長的專家組鑑定。目前，該離子源已經可以量化生產，並申請了2項中國專利和1項美國專利。與此同時還發明了 「電噴霧滅菌技術」， 並申請了2項中國專利和1項美國專利，這一全新液體滅菌與消毒技術一旦應用於液體食品飲料行業，將在全球食品安全領域中發揮極其重要作用。