活性氧清除型水凝膠加速創面癒合

2020-12-08 騰訊網

細菌感染一直是皮膚傷口的一大威脅，尤其是嚴重影響了糖尿病患者的創面癒合。眾所周知，傷口或細菌感染產生的活性氧（ROS）會進一步阻礙傷口癒合。針對這一問題，蘇州大學劉莊教授團隊在Biomaterials上發表了題為「ROS-scavenging hydrogel to promote healing of bacteria infected diabetic wounds」的研究性論文，利用響應型交聯劑交聯的聚乙烯醇，研製了一種清除活性氧的水凝膠。製備的水凝膠可作為ROS清除劑，通過降低ROS水平和上調創面周圍M2表型巨噬細胞，促進創面癒合。而在傷口中形成的水凝膠可以釋放治療藥物，用以響應存在於傷口微環境中的內源性ROS。

創面癒合受損，尤其是糖尿病創面的癒合，是臨床高血糖患者常見的困境。作者通過混合聚乙烯醇（PVA）和3-聯胺（TPA），由苯基硼酸和醇的羥基反應交聯快速地形成ROS響應型水凝膠。在磷酸鹽緩衝鹽（PBS）中加入不同濃度的雙氧水（H2O2），對ROS響應水凝膠的降解能力進行評價（圖1）。

圖1 ROS響應型水凝膠的原理圖和表徵

由於ROS在傷口癒合中發揮非常重要的作用，基於體外水凝膠對H2O2的高效清除，作者研究了該水凝膠在體內對ROS的清除以及傷口癒合的作用。結果均表明，ROS響應型水凝膠對ROS的清除具有促進創面癒合的作用（圖2）。

圖2 ROS響應型水凝膠的體內抗炎作用和傷口癒合。

接下來作者詳細研究了水凝膠處理後傷口微環境的體內變化。M2表型巨噬細胞和調節性T細胞（Treg）可促進血管生成和膠原蛋白生成，在創面癒合等組織再生中發揮重要作用。因此，經過一系列治療後測量了創面周圍的免疫細胞變化（圖3A）。結果顯示，在水凝膠處理的傷口中M2表型巨噬細胞顯著增加（圖3B和3C）。同時通過超聲和光聲成像系統檢測創面損傷處的血氧合水平。以上結果表明，製備的水凝膠可通過減少各種炎性細胞因子的分泌，增加創面周圍M2表型巨噬細胞的數量、提高CD31的表達和整合素（integrin）3的水平，有效促進創面癒合和功能血管的形成。

圖3 ROS響應型水凝膠引起的傷口微環境變化

之後進行體內創傷模型的研究。在此作者發現，聯合治療可顯著促進感染後傷口的體內癒合（圖4D）。並在此基礎上，研究了不同治療方法在感染後第3天創面微環境的變化。結果均表明，與MP和GM-CSF共負載的活性氧清除水凝膠對治療感染創面有很好的效果（圖4）。

圖4 小鼠體內創面癒合研究

此外，作者還針對金黃色葡萄球菌（S.a.u）感染的糖尿病小鼠的創面癒合情況進行研究。基於健康小鼠創面癒合的結果進行藥物治療，得出結果表明，MP+G@水凝膠治療可以顯著加速糖尿病小鼠感染傷口的癒合（圖5A-5E）。然後，評估了不同治療方法誘導的糖尿病小鼠創面微環境的變化。得出的結果有力地證明了MP+G@水凝膠能更有效地促進S.a.u感染的糖尿病小鼠創面的癒合（圖5）。

圖5 S.a.u感染的糖尿病小鼠的體內創面癒合研究

在本研究中，作者設計了一種ROS響應型水凝膠，能夠有效清除創面處ROS，並將其應用於治療糖尿病創面細菌感染。這種ROS清除水凝膠本身可以降低炎症反應，減少促炎性細胞因子的分泌，增加M2表型巨噬細胞數量，觸發創面周圍新血管和膠原的生成，促進健康小鼠以及糖尿病小鼠創面的癒合。同時，裝載的抗生素mupirocin和細胞因子GM-CSF在水凝膠中可以有效釋放，降低創傷內源性ROS，從而消除S.a.u感染和加速創面的癒合。因此，作者提供了一種可裝載不同治療成分的ROS響應型水凝膠，可在多種複雜情況下有效地進行傷口修復，在治療糖尿病感染等難以癒合的傷口中具有非常廣泛的應用前景。。

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