一月之內，水凝膠連發Science和Nature Materials！

2020-11-16 研之成理


前言

人工合成水凝膠在生物醫學和其他領域具有廣泛的應用，也深受頂刊的青睞。10月16日，關於水凝膠的研究發表在Science上（Science：水凝膠，「加油」！），作者從部分使用脂質邊界層的關節軟骨中汲取了靈感，通過在水凝膠體系中加入微量脂質來創建一個持續更新的分子厚度的以脂為基礎的邊界層，這些脂質不斷地向表面滲出，形成光滑的一層膜，從而表現出很好的潤滑性。11月9日，水凝膠再發一篇Nature Materials, 這一次劍指生物材料支架，關注材料降解和組織再生。下面進行詳細介紹。

▲第一作者：Donald R. Griffin

通訊作者：Tatiana Segura， Philip O. Scumpia

通訊單位：加州大學洛杉磯分校，杜克大學

DOI: https://doi.org/10.1038/s41563-020-00844-w

背景介紹

再生醫學的目標是使組織功能恢復到生理活動狀態。對於生物材料支架，實現這一目標的最佳策略是平衡材料降解和組織再生。臨床和患者因素導致原位化學和物理參數的廣泛變化，這使得達成降解再生平衡尤其困難。可流動的顆粒狀生物材料，即微孔退火顆粒(MAP)凝膠，提供了一種使平衡更加可行的新方法。

本文亮點

● 本文通過改變交聯肽的手性（從l-胺基酸到d-胺基酸）來減緩MAP降解，在支架降解前促進更廣泛的組織生長。

● 出乎意料的是，儘管d-肽交聯MAP水凝膠（d-MAP）在體外顯示出預期的緩慢酶降解，但在體內加速材料降解，並賦予癒合的皮膚傷口顯著的組織再生，包括增加拉伸強度和毛髮新生。

● 值得注意的是，d-MAP對d-手性肽具有顯著的抗原特異性免疫，水凝膠誘導的皮膚再生需要一個完整的適應性免疫系統。這些發現表明，儘管支架降解更快，生物材料產生的適應性免疫反應足以誘導皮膚再生癒合。

圖文解析

▲圖1 d-MAP水凝膠在SKH1無毛小鼠傷口中的降解增強。


a，l或d-肽交聯微凝膠MAP水凝膠的流變學特性。改變用於形成微凝膠的r比率（巰基（SH）與乙烯基碸（VS））的比值，以獲得相同的儲存模量。用雙尾學生t檢驗表明，l-MAP支架與d-MAP支架之間無統計學意義。

b，製備的l-或d-水凝膠通過暴露於膠原酶溶液（5 U ml–1）進行體外酶解行為測試。

c–f，用sham（c）、l-MAP（d）、d-MAP（E）和l-MAP和d-MAP（f）的1:1混合物治療SKH1小鼠夾板切除傷後21天癒合皮膚的H&E切片的代表性低倍鏡。

g–i，真皮厚度的組織學定量，包括凝膠（g）、毛囊（h）和皮脂腺（i）。j、 在同一隻老鼠的未擦傷的傷口上，在28天之後，用不同的水凝膠處理或用不同的水凝膠處理的癒合傷口在同一隻小鼠的未擦傷皮膚上進行測試。


▲圖2 d-MAP水凝膠誘導B6小鼠全層皮膚創面毛囊新生。


（a-f）第18天對癒合的4mm全層夾板皮膚創面進行, H& E (a,c,d)和Masson s三色染色(b, E,f)。對照組(假處理)創面癒合有瘢痕(a,c,e)，而d-map處理創面形成大量表皮囊腫(星號)，顯著的是新生毛囊(綠色箭頭)(b,d,f)。


▲圖3 髓細胞募集不需要模式識別受體的肽識別。


a，在所示水凝膠存在下，B6小鼠癒合傷口內染色髓樣細胞（CD11b+）的典型共焦免疫螢光圖像。

b，局部免疫反應。在水凝膠存在或不存在的情況下，損傷後21天癒合組織中CD11b+細胞浸潤的定量。

c-d，代表性高解析度共焦免疫螢光成像檢測l-或d-MAP水凝膠植入物皮下植入物中的CD11b、F4/80、DAPI和IL-33，並在水凝膠邊緣和核心（d）定量產生IL-33的巨噬細胞和其他髓系細胞。

e-h，對於未清除的肽，用500μg ml-1的全長l-或d-交聯肽刺激B6小鼠的BMDM，在有或沒有LPS（10 ng ml-1）的情況下刺激6 h。i-l，對於裂解肽，用LPS (10 ng ml-1)或裂解的d-交聯肽(500 gml-1 )刺激BMDMs，這些肽具有n端d-胺基酸(Cxcl1 (i)、Tnf (j)、Il1b (k)和Mx1 (l)表達。


▲圖4 d-MAP通過適應性免疫誘導抗體應答和骨髓細胞的招募。


a-f，癒合模型。a-c，抗d特異性IgG亞型抗體的測定。d-f，抗l特異性IgG亞型抗體的測定。

g-i，皮下注射模型。抗-d特異性IgG亞型抗體的測定。在Balb/c或Balb/c中，l-或d-MAP水凝膠植入物的CD11b、DAPI和水凝膠共聚焦免疫螢光成像的代表性例子。小鼠(j)，定量總DAPI+細胞(k)和CD11b+髓細胞(l)。


▲圖5 d-MAP需要完整的適應性免疫來誘導毛囊新生。


a，假手術（無水凝膠）或1:1L/d-MAP治療17天後，用數字單鏡頭反射相機拍攝B6或B6.Rag1/小鼠夾板切除傷口癒合的臨床大體圖像的代表性實例。

b，B6或B6.Rag1/小鼠癒合組織的組織切片。比例尺，200μm。白色虛線表示受傷區域。

c-d，從B6小鼠和B6.Rag1/小鼠的三個組織學切片中對毛囊（c）和皮脂腺的平均數量進行量化。


▲圖6 d-MAP通過2型免疫激活改變傷口從瘢痕形成到再生的命運。


a，MMP裂解序列的表示、交聯肽中的胺基酸手性以及包含l或d手性肽的水凝膠微球的微流控形成。

b，在傷口癒合模型中使用l-MAP或d-MAP表明，l-MAP（綠色）和d-MAP（紅色）水凝膠都能填充傷口缺損。


原文連結：

https://doi.org/10.1038/s41563-020-00844-w

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