和顏寧相同技術，副教授一月內連發Science與Nature

2020-10-04 學術圈

別人家的副教授



cGAS-STING信號通路是近年來非常火爆的研究方向，在這個領域湧現出了很多知名的科學家，包括cGAS的發現者，美國科學院院士陳志堅教授。筆者作為這個領域一名平凡的博士生，對這些領域中的知名科學家固然欽佩不已，但是作者最敬佩的學者當屬Andrea Ablasser副教授。



Andrea Ablasser出生於1983年，2014年，年僅31歲的她就被瑞士洛桑聯邦理工學院聘為助理教授，現為該校副教授。Andrea Ablasser副教授的主要研究領域是固有免疫，專注於DNA感受器cGAS-STING信號通路。圍繞著這個方向，她已經發表了40篇研究論文，其中四分之一的論文發表在主刊上，論文的質量可謂相當高。



值得一提的是，Andrea Ablasser副教授最近一個月連發Nature和Science，今天我們一起來拜讀一下她的傑作。


第一篇文章於2020年8月14日發表在Science 期刊上，論文的題目是「BAF restricts cGAS on nuclear DNA to prevent innate immune activation」。在該論文中，作者發現BAF能夠與cGAS競爭性結合DNA，從而抑制cGAS-STING信號通路的活化，避免cGAS識別自體DNA啟動固有免疫反應。



研究背景：cGAS是細胞中的重要DNA感受器，它能夠識別DNA從而啟動cGAS-STING信號通路，介導機體的固有免疫應答和炎症反應。但是除了外界病原微生物中存在DNA外，機體細胞中也存在大量的DNA，cGAS如何區分自體DNA以及外源DNA是一個重要的生物學問題。


先前的研究指出細胞核膜能夠阻斷DNA與cGAS接觸，因而是cGAS活化的重要調控策略。但是在有絲分裂過程中核膜周期性消失，cGAS為何依舊不能識別細胞核中的DNA目前還不清楚。


研究結果：為了探究這個科學問題，作者使用siRNA幹擾的方法敲低了與核膜組裝相關的蛋白。結果顯示，當敲低BAF蛋白後，幹擾素誘導基因ISG15, cGAMP的產生和TBK1的磷酸化明顯上調，這表明BAF能夠抑制cGAS-STING信號通路活化。



接下來作者探究其中的機制，BAF是一個染色質結合蛋白，在有絲分裂末期對於核膜的重新形成至關重要。因此，作者猜想BAF通過促進核膜形成阻斷cGAS入核，從而抑制cGAS-STING信號通路活化。通過免疫螢光實驗，作者發現siRNA敲低BAF後，核膜破裂的細胞顯著增加，細胞核中的cGAS數量也明顯上升。



但是當使用siRNA敲低另外一個核膜形成密切相關的蛋白LMNA時，核膜破裂的細胞數量也明顯增加，但是cGAS-STING信號通路活化卻無明顯變化，這表明BAF抑制cGAS-STING信號通路活化並不依賴於對核膜形成的調控作用。



BAF究竟如何抑制cGAS-STING信號通路活化呢？先前的研究指出BAF能夠與DNA結合，因此作者猜想BAF可能與cGAS競爭性結合DNA，從而抑制cGAS活化。作者在Hela細胞中敲低BAF蛋白後回補WT BAF和G47E突變的BAF質粒（不能與DNA結合），發現回補WT BAF質粒時，ISG15的產生顯著降低，但是回補G47E突變的BAF質粒時，ISG15的產生無明顯變化。


這表明BAF抑制cGAS-STING信號通路活化依賴於其結合DNA的能力。此外，作者純化了WT BAF和G47E突變的BAF蛋白，通過體外結合實驗發現WT BAF蛋白能夠劑量依賴的抑制cGAS與 DNA結合以及cGAS的活化，但是G47E突變的BAF蛋白卻沒有這個現象，這說明BAF能夠與cGAS競爭性結合DNA，從而抑制cGAS活化。



結果總結：在這篇文章中，作者通過siRNA篩選的方法發現核膜形成相關蛋白BAF能夠抑制cGAS-STING信號通路活化，機制上，BAF能夠與cGAS競爭性結合DNA，從而抑制cGAS識別自體DNA啟動固有免疫反應。該論文不僅闡述了cGAS為何不識別自體基因組DNA啟動固有免疫反應的機制，而且還為自身炎症性疾病提供新的治療靶點。


第二篇文章於2020年9月10日發表在Nature 期刊上，論文的題目是「Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome」。在這篇文章中，作者利用冷凍電子顯微鏡解析了人源cGAS與核小體複合物3.1埃的結構，發現了核小體抑制cGAS的結構基礎，為cGAS識別「自我」基因組DNA和「非我」DNA提供新的機制和證據。



可以看到，在短短一個月內，Andrea Ablasser副教授連發Nature和Science文章，的確是一位非常優秀的青年科研人才。而且她所關注的cGAS-STING信號通路也是近期研究的熱點，值得關注。


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