顏寧提出「餓死瘧原蟲」新思路！4個月時間內第6篇頂刊
2020-09-05 萊博科研之家2020年8月28日，顏寧團隊與清華大學尹航團隊合作在 Cell 上在線發表題為：Structural Basis for Blocking Sugar Uptake into the Malaria Parasite Plasmodium falciparum（抑制惡性瘧原蟲糖攝入的結構基礎）的重要研究成果。
該論文報導了PfHT1分別結合天然底物葡萄糖和一個已知的選擇性與抑制效果都比較微弱的抑制劑C3361的兩個結構。出乎意料，C3361的結合導致了PfHT1巨大的構象變化，衍生出一個全新的空腔結構，可以用來作為靶點進行抑制劑的設計與優化。在此發現的基礎上，團隊成員開發出了一系列具有更高親和力的選擇性抑制劑，在原蟲抑制實驗中確認可以有效殺死瘧原蟲，卻對人源細胞無害，從而為開發新一代抗瘧藥物開闢了道路。
據悉，文章的共同通訊作者為原清華大學生命科學學院、醫學院、現普林斯頓大學分子生物學系教授顏寧和清華大學藥學院教授尹航，共同第一作者為現已畢業的清華大學生命科學學院博士蔣鑫、清華大學生命科學學院博士後袁亞飛、清華大學化學系2016級博士生黃健與清華大學生命科學學院2017級博士生張碩。 這也是繼6月15日發1篇Cell，5月13日發2篇Nature及6月8日、6月17日各1篇PNAS後，顏寧團隊的工作再次登上國際頂級期刊。
據統計，2020年以來，截止目前，顏寧教授已發表超7篇頂刊論文（2篇nature+2篇cell+3篇PNAS），其中6篇都是在短短的3個多月內（5月16日-8月28日），美國新冠疫情大爆發期間完成，平均1個月快2篇頂刊。這在新冠疫情肆虐，實驗室不能正常運轉甚至停擺的2020年，可謂是相當之高質高產！
關於8月28日在Cell上發表的這篇文章，饒子和院士評價上述工作時稱:「研究團隊以阻斷瘧原蟲能源攝取為新手段開發的新一代化合物有望解決日趨嚴重的瘧疾耐藥性問題；同時靶向膜轉運蛋白的正構及別構調節位點的抑制劑設計思路非常具有創造性，也為其他藥物理性設計提供了參考」。
發表的部分論文介紹如下:
2020年7月17日，顏寧團隊在PNAS 在線發表題為「Cryo-EM analysis of a membrane protein embedded in the liposome」的研究論文，該研究以特徵明確的AcrB為原型，提出了一種方便的工作流程，用於對嵌入脂質體中的膜蛋白進行冷凍-EM結構分析。結合優化的蛋白脂質體分離，冷凍樣品製備和有效的顆粒選擇策略，以3.9Å的解析度獲得了嵌入脂質體中的AcrB的三維（3D）重建。該研究方法可廣泛應用於具有獨特可溶域的膜蛋白的冷凍EM分析，為功能受跨膜電化學梯度或膜曲率影響的整體或外圍膜蛋白的冷凍EM分析奠定了基礎。
2020年6月15日，顏寧及楊洪遠共同通訊在Cell 在線發表題為「Structural Basis of Low-pH-Dependent Lysosomal Cholesterol Egress by NPC1 and NPC2」的研究論文，該研究揭示了低pH依賴性膽固醇從NPC2傳遞到NPC1跨膜（TM）域的分子基礎。在pH 8.0時，在納米光碟和去汙劑中分別獲得3.6Å和3.0Å解析度的NPC1類似結構，揭示了連接N端結構域（NTD）和跨膜固醇傳感結構域（SSD）的隧道結構；在pH 5.5時，NTD表現出兩個構象，表明膽固醇向隧道輸送的運動。在通道的膜邊界發現了一個假定的膽固醇分子，TM2向SSD上的表面袋形成。最後，在pH 5.5時獲得了解析度為4.0Å的NPC1-NPC2複合物的結構，闡明了膽固醇從NPC2轉移到NPC1（NTD）的分子基礎。
2020年6月8日，顏寧團隊在PNAS 在線發表題為「Employing NaChBac for cryo-EM analysis of toxin action on voltage-gated Na+ channels in nanodisc」的研究論文，該研究介紹在洗滌劑膠束和納米圓盤中NaChBac的單粒子冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）分析。在兩種條件下，NaChBac的構象與潛在滅活的NavAb的構象幾乎相同。確定納米光碟中NaChBac的結構使研究人員能夠檢查脂質雙層中Nav通道的門控修飾劑毒素（GMT）。為了研究哺乳動物Nav通道中的GMT，該研究生成了一個嵌合體，其中Nav1.7的第二個電壓感測域中S3和S4區段的細胞外片段替換了NaChBac中的相應序列。此解決方案可實現毒素對接的可視化。因此，NaChBac可以用作膜環境中GMT與Nav通道之間相互作用的結構研究的便捷替代品。
2020年5月13日，顏寧等團隊在Nature 在線發表題為」Structural basis for catalysis and substrate specificity of human ACAT1「的研究論文，該研究介紹了人類ACAT1的冷凍電子顯微鏡結構。每個protomer都由九個跨膜段組成，這些段包圍了一個胞質通道和一個在預計的催化位點會聚的跨膜通道。結構指導的突變分析的證據表明，醯基輔酶A通過細胞質通道進入活性位點，而膽固醇可能從側面通過跨膜通道進入。這種結構和生化特徵有助於合理化ACAT1對不飽和醯基鏈的偏好，並提供對MBOAT家族中酶催化機制的見解。
2020年5月13日，顏寧等團隊在Nature 在線發表題為」Structure and mechanism of human diacylglycerol O-acyltransferase 1「的研究論文，該研究介紹了人類DGAT1的冷凍電子顯微鏡結構。每個DGAT1都有9個跨膜螺旋，其中8個形成保守的結構摺疊，將其命名為MBOAT摺疊。DGAT1中的MBOAT摺疊在膜中形成一個中空腔室，該腔室包圍著高度保守的催化殘留物。該腔室有兩個底物，脂肪醯基輔酶A和二醯基甘油的單獨入口。DGAT1可以同型二聚體或同型四聚體形式存在，兩種形式具有相似的酶活性。DGAT1的N末端與鄰近的protomer相互作用，而這些相互作用是酶促活性所必需的。
該文第一作者為貝勒醫學院博士生王列，普林斯頓大學錢洪武博士、貝勒醫學院年寅博士，普林斯頓大學韓亦沫博士為共同一作。韓亦沫博士現為萊斯大學助理教授，年寅博士現為昆明動物所研究人員，貝勒醫學院周鳴授和普林斯頓大學顏寧教授為共同通訊作者。
2020年1月14日，顏寧團隊在PNAS 在線發表題為「High-yield monolayer graphene grids for near-atomic resolution cryoelectron microscopy」的研究論文，冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）已成為揭示原子結構和生物大分子工作機制的一種強大技術。新設計cryo-EM網格旨在保留薄而均勻的玻璃化冰和改善蛋白質吸附，這被認為是一種有前景的方法以實現更高解析度。在這裡，描述一種方法用於製備石墨烯cryo-EM網格（高達99％單層石墨烯覆蓋率），超過70％網格面積用於有效的數據採集以提高圖像質量和蛋白質密度。使用該石墨烯網格，實現了2.6-Å解析度（用於抗生蛋白鏈菌素），11,000個粒子質量為52 kDa。石墨烯網格增加了可溶性，膜和脂蛋白的密度（至少5倍），實現了最小蛋白質的最高解析度結構。此外，該方法僅採用了簡單的工具，以便大多數結構生物實驗室可以實現。
還記得當時發Nature時，顏寧教授也在微博上開玩笑的調侃說「19年是兩篇Science背靠背，今年沾了周鳴和小武的光，兩篇Nature背靠背，突然間又有發CNS的動力了：爭取Cell背靠背
只有Cell是個位數了，拖後腿」
這沒過幾個月，兩篇Cell就陸續來了.... 不說了，我去發微博（啊不是）我去寫論文了....
▎論文連結：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.015https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.25.260232v1
▎來源：科研大匠、募格學術
相關焦點
-
顏寧再發Cell 重磅：提出「餓死瘧原蟲」新思路
據不完全統計，2020年以來，截止目前，顏寧教授已發表超7篇頂刊論文（2篇nature+2篇cell+3篇PNAS），其中6篇都是在短短的4個多月內（5月16日-8月28日），美國新冠疫情大爆發期間完成，平均1個月快2篇頂刊。 -
顏寧課題組再發Cell！3個多月內第6篇頂刊
這也是繼6月15日發1篇Cell，5月13日發2篇Nature及6月8日、6月17日各1篇PNAS後，顏寧團隊的工作再次登上國際頂級期刊。7篇頂刊論文（2篇nature+2篇cell+3篇PNAS），其中6篇都是在短短的3個多月內（5月16日-8月28日），美國新冠疫情大爆發期間完成，平均1個月快2篇頂刊。 -
科學家又有了新思路:餓死瘧原蟲
瘧疾在民間俗稱「打擺子」，之所以這樣叫，是因為瘧疾在發作的時候，病人起初會感覺非常冷，於是拼命打冷戰，全身肌肉持續顫抖幾十分鐘，之後體溫迅速飆升到 40℃以上，就這樣持續高燒 2-6 個小時，隨後又會突然間大量出汗，並隨之退燒。整個發作過程大約要持續 4-12 個小時。但是這可沒完，同樣的過程在兩三天後還會再來一遍，就這樣周期性的反覆發作。 -
PNAS強強聯合|顏寧團隊和尹航團隊揭示「餓死瘧原蟲」新機制
日，尹航團隊與顏寧團隊合作，在《美國科學院院刊》（PNAS）上在線發表了題為「靶向PfHT1蛋白正構-別構雙位點的選擇性抗瘧藥物開發」（Orthosteric-allosteric dual inhibitors of PfHT1 as selective anti-malarial agents）的研究論文。 -
抑制攝取葡萄糖「餓死」瘧原蟲
來源:健康報圖集 近日，美國普林斯頓大學分子生物學系教授顏寧團隊與清華大學藥學院尹航團隊合作，在國際期刊《細胞》上在線發表研究成果。通過抑制瘧原蟲對葡萄糖的攝取來「餓死」瘧原蟲，為新型抗瘧藥物研發提供新思路。據了解，瘧疾是瘧原蟲通過雌性按蚊為媒介傳播的傳染性疾病。以青蒿素為基礎的藥物聯用療法（ACT）是目前治療惡性和重症瘧疾的一線療法，然而由於耐藥性瘧原蟲的產生，ACT療法已先後在東南亞和非洲地區出現了治療失敗的病例。 -
PNAS|尹航/顏寧合作團隊在「餓死瘧原蟲」研究中取得新進展
在這個過程中，惡性瘧原蟲源己糖轉運蛋白PfHT1（Plasmodium falciparum hexose transporter 1）承擔著轉運葡萄糖的關鍵作用。顏寧團隊和尹航團隊於2020年8月28日在線發表在Cell雜誌的研究論文中首次報導了靶向PfHT1蛋白別構抑制的結構學基礎，並基於由抑制劑作用產生的別構空腔進一步提出了靶向PfHT1蛋白「正構-別構」雙位點共抑制劑的設計理念【3】。 -
美國科學院外籍院士顏寧再發頂刊，第四篇了
在國內落選中國科學院院士，到美國普林斯頓大學執教一年半後就被評為美國科學院外籍院士的顏寧及其團隊繼5月13日發2篇Nature及6月8日>1篇PNAS後，其學術成果再次發表在國際頂級期刊《Cell》（細胞）上。 -
科學家有了新想法：餓死瘧原蟲
瘧疾在民間俗稱「打擺子」，之所以這樣叫，是因為瘧疾在發作的時候，病人起初會感覺非常冷，於是拼命打冷戰，全身肌肉持續顫抖幾十分鐘，之後體溫迅速飆升到 40℃以上，就這樣持續高燒 2-6 個小時，隨後又會突然間大量出汗，並隨之退燒。整個發作過程大約要持續 4-12 個小時。但是這可沒完，同樣的過程在兩三天後還會再來一遍，就這樣周期性的反覆發作。 -
顏寧團隊 2021 首秀+ 2020 年度文章賞析,看大牛如何玩轉結構生物學!
2021 新年伊始，1 月 5 日顏寧團隊與清華大學尹航團隊即合作在PNAS發表最新的學術論文，藉此機會，丁香學術梳理了近 1 年顏寧團隊主要研究成果，來看看大牛如何玩轉結構生物學的！ 2020 年到今日，顏寧教授已發表 10 篇頂刊論文（2 篇Nature, 2 篇Cell, 4 篇PNAS, 1 篇Nature Communications, 1 篇Angewandte Chemie），下面將以時間線來逐一介紹這些高水平文章 -
臨度科研｜瘧原蟲「進化」，如何面對瘧原蟲耐藥性的考驗？
1880年，法國醫生阿方斯·拉韋朗（Alphonse Laveran）首次發現瘧疾感染者的紅細胞中有寄生蟲，並提出了瘧原蟲就是導致瘧疾的病原體。這項發現也使他獲得了1907年諾貝爾生理學或醫學獎。瘧原蟲在人體中會經過在肝細胞內發育的紅細胞外期和在紅細胞內發育的紅細胞內期這兩個時期發育繁殖，並威脅人類健康。目前，各種抗瘧藥物就是通過影響瘧原蟲的不同發育階段而發揮其抗瘧效果。 -
她雙非院校畢業,沒留過洋,3篇頂刊SCI,29歲成為211最年輕教授
女性從事研究工作的不是沒有，也有不少優秀女性在研究領域中做出了非常出色的成績，比如清華的顏寧，又比如中科大的莊小威。和顏寧不同的是，顏寧畢業於名校，又有海外名校的留學經驗，無論是學校還是老師的水平，都比李珊強得不是一點半點。莊小威也是一樣，名校畢業，海外名校留學，然後逐步走上科研的道路，相比之下，李珊的外部條件和這兩位相比，差距還是非常懸殊的。 -
顏寧在美國又獲大獎，我們失去了一位偉大的科學家—顏寧這十年
顏寧普林斯頓大學分子生物學系雪莉 · 蒂爾曼終身講席教授美國國家科學院外籍院士北京時間2019年4月30如今，再談起當時的選擇，顏寧毫不猶豫：「回國是完全正確的選擇。」事實上，早在2012年，顏寧就曾告訴《光明日報》記者，在清華醫學院4年多的時間裡，她以獨立或共同通訊作者身份發表或被接受了9篇研究論文，其中包括4篇刊登在《細胞》《自然》《科學》這三種國際頂級學術期刊上，還有一項研究成果入選美國《科學》雜誌評選的「2009年科學十大進展」。 -
連發2篇，顏寧團隊在頂刊《Nature》上同日發表2篇研究文章
2020年5月13日，國際著名刊物《自然》（Nature）雜誌在線發布了16篇最新的研究文章，從第一作者單位來看，國內高校復旦大學有一篇文章，此外，其餘的文章第一作者分別來自哈佛大學、普林斯頓大學、德克薩斯大學、新加坡國立大學、奧地利科學院CeMM分子醫學研究中心。其中有3篇文章第一通訊單位為哈佛大學（醫學院），實力強勁。 -
顏寧的deadline,36小時只睡2小時,搞定一篇《CELL》,一篇被拒
工作效率非常高，也讓很多具有強迫症的人們開啟熬夜的模式，近日，科研大牛顏寧在微博中公開了自己deadline的狀態，作為2019年發表CNS主刊論文最多的華人科學家，顏寧的高效率源自自身的努力，「36小時，兩杯咖啡，兩杯濃茶，兩杯紅酒，兩小時的睡眠：上線一篇論文《CELL》,被拒一篇論文，投出兩篇論文。。。。。 -
美國國家科學院外籍院士顏寧同期連發兩篇Nature
這兩篇文章，Nature的收稿日期均為2019年5月24日，預印本網站bioRxiv上在線發表日期為2020年1月6日，被Nature錄用的日期為2020年3月17日。這是顏寧今年的「CNS首秀」，也是其學術生涯的第33、34篇CNS論文。自2004年以來，她以平均每年約2篇CNS的速度產出。 -
顏寧:
北京時間4月30日，美國科學院公布新入選的院士名單，41歲的顏寧當選為美國科學院外籍院士 -
顏寧出走引發爭議,而加入美籍的莊小威卻無任何人指責,原因在這
顏寧並沒有計較，而是全力投入到了教學和科研中，在清華10年教學中，顏寧在《自然》、《科學》和《細胞》三大頂刊上發表了17篇論文，培養了7名博士生。2016年，顏寧被《自然》評為10位「中國科學之星」之一。 在2017年，顏寧離開清華，受聘普林斯頓終身講席教授。其出走的原因眾說紛紜，有說因為在院士評選中落選，也有說研究經費申請受阻，具體原因不得而知。 -
【科技前沿】顏寧團隊連續發表5篇Cell/Nature,提出了通用的解析膜...
2020年7月17日，顏寧團隊在PNAS 在線發表題為「Cryo-EM analysis of a membrane protein embedded in the liposome」的研究論文，該研究以特徵明確的AcrB為原型，提出了一種方便的工作流程，用於對嵌入脂質體中的膜蛋白進行冷凍-EM結構分析。 -
...顏寧團隊連續發表5篇Cell/Nature,提出了通用的解析膜蛋白的方法
2020年7月17日，顏寧團隊在PNAS 在線發表題為「Cryo-EM analysis of a membrane protein embedded in the liposome」的研究論文，該研究以特徵明確的AcrB為原型，提出了一種方便的工作流程，用於對嵌入脂質體中的膜蛋白進行冷凍-EM結構分析。