1693 年，康熙 39 歲那年，突然罹患瘧疾，反覆不斷的寒戰和高燒令他痛苦萬分。其實北京天乾物燥，原本不是瘧疾橫行的地界，為什麼康熙會得這個病呢？原來是因為朝廷派兵平定三藩之亂時，八旗兵深入到南方的瘧疾疫區，許多人感染了瘧疾，回京的時候就把瘧原蟲也帶回來了，先傳給了北京的蚊子，隨後就在北京城裡擴散開了。
瘧原蟲從雌蚊唾液移入蚊子細胞 | Wikimedia Commons, Ute Frevert供圖, Margaret Shear調色 / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/2.5)
中國古代醫書上把瘧疾稱作「瘴氣」，以為這種病是由沼澤或者潮溼的叢林中那些有毒的空氣造成的。但其實瘧疾是由瘧原蟲引起的，通過蚊子（確切來說是雌性按蚊，全世界有 70 多種）傳播。能夠寄生於人體的瘧原蟲一共 5 種，其中惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）對人類的威脅最大，因為它可以引起嚴重的全身症狀，甚至導致死亡。
瘧原蟲和其他寄生蟲有一個很大的不同，就在於它的宿主之一是蚊子。可不要小看這一點。其他寄生蟲普遍遵循的是「人不犯我我不犯人」的原則——比如寄生在魚體內的肝吸蟲，或寄生在豬體內的絛蟲，人不去吃，這些寄生蟲就不會主動進入人體；但瘧原蟲不是，它們會通過蚊子主動侵犯人體，人類根本避之不及。
瘧疾在民間俗稱「打擺子」，之所以這樣叫，是因為瘧疾在發作的時候，病人起初會感覺非常冷，於是拼命打冷戰，全身肌肉持續顫抖幾十分鐘，之後體溫迅速飆升到 40℃以上，就這樣持續高燒 2-6 個小時，隨後又會突然間大量出汗，並隨之退燒。整個發作過程大約要持續 4-12 個小時。但是這可沒完，同樣的過程在兩三天後還會再來一遍，就這樣周期性的反覆發作。
說回不幸得了瘧疾的康熙皇帝。當時的御醫們為了給皇上治病絞盡腦汁，把自古以來醫書上所有的相關記載都試了個遍（宮裡專門養了一批瘧疾病人用來給皇上試藥），卻毫無收效。無奈，只得張榜公告，向全國徵集能人良方。這項工作由四位大臣主持，為了保障皇上的安全，所有進獻的藥品都會先由四位大臣試喝（相當於臨床 I 期實驗，驗證安全性），大臣喝著沒有上吐下瀉昏迷不醒的話，再把藥送給宮裡那些瘧疾病人去喝（相當於臨床 II 期實驗，驗證有效性）。但各種藥方試了個遍，還是沒有一種有用的。
正當所有人焦頭爛額的時候，幾位外國傳教士入宮覲見，獻上了一盒藥粉。大臣們對洋人的東西起初非常排斥，但很快就在「臨床試驗」中發現它效果奇佳。後來，憑著這個藥粉，康熙沒過多久便徹底康復了。
電視劇《康熙王朝》中，容妃親自試藥 | 《康熙王朝》截圖
這個神奇的藥粉就是奎寧，中國人更熟悉的名字叫「金雞納霜」——它是世界上第一個治療瘧疾的特效藥（不得不感慨康熙果真是天選之人，天花、瘧疾這兩種在古代致死率極高的傳染病他都得過，居然每一次都大難不死）。
從奎寧到青蒿素
奎寧是 17 世紀初被發現的，最初是用南美的金雞納樹的樹皮磨成的粉。後來，即使科學家分離出了其中的有效成分，但依然難以人工合成，因此金雞納樹在幾百年的時間裡都是製造奎寧的唯一原材料。那些擁有金雞納樹的國家把它們當搖錢樹一樣嚴密的保護起來，盜取金雞納樹的種子就是死罪，還要被施以酷刑。
金雞納樹樹皮 | Wikimedia Commons, H. Zell / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)
不過，奎寧雖然抗瘧有功，但它的副作用也是極大的。病人服用奎寧後常常出現腹瀉、嘔吐、耳鳴、耳聾、頭痛、視力障礙，有時還會出血、白細胞數量下降，甚至死亡。
而且更嚴重的問題是，隨著奎寧的大範圍使用，越來越多的瘧原蟲產生了耐藥性。瘧疾再次變得難以控制。
二戰期間，美國投入巨大的力量研發新的抗瘧藥物，最終合成出了氯喹。和奎寧相比，氯喹不僅效果更好，而且副作用更小，於是 1947 年以後，氯喹迅速取代奎寧，成為了全世界治療瘧疾的首選藥物。
然而僅僅 10 年以後，耐受氯喹的惡性瘧原蟲就在東南亞出現了。更糟糕的是當時正值越南戰爭期間，大批「新鮮宿主」被源源不斷地輸送到潮溼多蚊的叢林沼澤當中，使耐藥性惡性瘧迅速蔓延。
僅僅 10 年以後，耐受氯喹的惡性瘧原蟲就在東南亞出現了 | Pixabay
越南人對此無能為力，只好向中國求援。而當時中國自己的瘧疾疫情也很嚴重，藥物不足。1967 年，為了徹底扭轉這樣的被動局面，中國最高領導層拍板，組建了「523項目」，舉全國之力，篩選抗瘧新藥。
最終，1972 年，屠呦呦帶領的項目組成功地發現了青蒿素。青蒿素在越戰後期投入使用，立刻使得北越的惡性瘧病死率下降了30%，對戰爭的走向起到了深遠影響。中國在 1980-1990 年間瘧疾病例的大幅下降，也都是青蒿素的功勞。
屠呦呦發現的青蒿素作為一種用於治療瘧疾的藥物，挽救了數百萬人的生命 | 圖蟲創意
至今，以青蒿素為基礎的藥物聯用療法（Artemisinin-based combination therapy，ACT）仍舊是治療惡性和重症瘧疾的一線療法。然而遺憾的是，幾十年下來，新的耐藥性瘧原蟲也逐漸蔓延開來，ACT療法在東南亞和非洲地區治療失敗的病例越來越多。於是全球科學家又在絞盡腦汁研發新的抗瘧藥物。
餓死瘧原蟲
葡萄糖是大多數動物細胞的主要能量來源，如果能夠想辦法讓瘧原蟲無法攝入葡萄糖，是不是就可以把它們「活活餓死」？這是一個不錯的思路。而且，由於葡萄糖分子無法自由通過細胞的生物膜，它們進出細胞都需要依靠細胞膜上的轉運蛋白來完成，所以想要限制瘧原蟲獲取葡萄糖，其實只要控制特定的葡萄糖轉運蛋白就可以了。
針對惡性瘧原蟲，科學家已經發現，己糖轉運蛋白PfHT1（Plasmodium falciparum hexose transporter 1）就是它主要的葡萄糖攝入蛋白，只要抑制這個蛋白的轉運活性，就可能讓瘧原蟲因為得不到能量而無法生長和增殖。
但一個眾所周知的問題在於，瘧原蟲是生活在人體細胞中的，而人體細胞也需要葡萄糖，所以怎樣才能只餓死瘧原蟲，而不損害到人體細胞呢？要解決這個難題，就必須充分了解瘧原蟲的葡萄糖轉運蛋白到底是什麼結構。可這談何容易。早期針對 PfHT1 的研究就是困在了這個問題上，研發工作遲遲沒能取得突破性進展。
原清華大學生命科學學院和醫學院教授、現普林斯頓大學分子生物學系教授顏寧領導的團隊一直以來致力於膜轉運蛋白的結構解析，並在2014、2015 年相繼報導了兩種人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1和GLUT3的高解析度晶體結構。在此基礎上，她開始對 PfHT1 進行結構解析，並與清華大學藥學院尹航教授團隊合作，進行基於蛋白質結構的小分子藥物開發。
通過構象對比，研究團隊發現，一個已知的抑制劑可以使PfHT1的蛋白構象發生巨大的變化。在這一發現的基礎上，尹航團隊開發出了一系列更高效、更有針對性的抑制劑，並在原蟲抑制實驗中確認可以有效地殺死瘧原蟲，卻對細胞無害。這項研究為開發新一代抗瘧藥物開闢了道路。2020年8月28日，顏寧與尹航團隊合作將這項科研成果在線發表於國際頂級期刊《細胞》（Cell）上，題為《抑制惡性瘧原蟲糖攝入的結構基礎》（Structural Basis for Blocking Sugar Uptake into the Malaria Parasite Plasmodium falciparum）。
圖 | 參考文獻[1]
針對瘧原蟲耐藥性不斷增加的現狀，兩個團隊還合作提出了新一代小分子抑制劑的設計思路，並通過實驗驗證了其具有高殺傷性、低細胞毒性以及針對原蟲多個繁殖周期都具有良好抑制效果的多周期性。這項成果為該系列抗瘧藥物的進一步開發奠定了基礎。研究論文發表在生物領域預印本平臺 bioRxiv 上，題為《靶向PfHT1蛋白正構-別構雙位點的選擇性抗瘧藥物開發》（Orthosteric-allosteric dual inhibitors of PfHT1 as selective anti-malarial agents）。
中國科學院院士、清華大學饒子和教授對此評價說:"研究團隊以阻斷瘧原蟲能源攝取為新手段開發的新一代化合物有望解決日趨嚴重的瘧疾耐藥性問題；同時靶向膜轉運蛋白的正構及別構調節位點的抑制劑設計思路非常具有創造性，也為其他藥物理性設計提供了參考。"
此次細胞層面的研究突破，雖然離真正開發出一款全新的抗瘧藥物還很遠，但漫漫徵途畢竟邁出了堅實的第一步，我們離成功的曙光已經更近了。
編輯：袁玥
素材提供&審稿：研究團隊
題圖來源：圖蟲創意
參考文獻：
[1] Xin Jiang#, Yafei Yuan#, Jian Huang#, Shuo Zhang#, Shuchen Luo, Nan Wang, Debing Pu, Na Zhao, Qingxuan Tang, Kunio Hirata, Xikang Yang, Yaqing Jiao, Tomoyo Sakato-Kato, Jia-Wei Wu, Chuangye Yan, Nobutaka Kato, Hang Yin*, Nieng Yan*. Structural Basis for Blocking Sugar Uptake into the Malaria Parasite Plasmodium falciparum. Cell, 2020, DOI: 10.1016/j.cell.2020.08.015.
[2] Jian Huang#, Yafei Yuan#, Na Zhao#, Debing Pu, Qingxuan Tang, Shuo Zhang, Shuchen Luo, Xikang Yang, Nan Wang, Yu Xiao, Tuan Zhang, Zhuoyi Liu, Tomoyo Sakata-Kato, Xin Jiang*, Nobutaka Kato*, Nieng Yan*, Hang Yin*. Orthosteric-allosteric dual inhibitors of PfHT1 as selective anti-malarial agents. bioRxiv, 2020, DOI: 10.1101/2020.08.25.260232
原標題：《瘧疾越來越耐藥了，怎麼辦？科學家又有了新思路：餓死瘧原蟲》
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