抑制攝取葡萄糖「餓死」瘧原蟲

2020-11-23 新華網客戶端

來源:健康報

圖集

近日，美國普林斯頓大學分子生物學系教授顏寧團隊與清華大學藥學院尹航團隊合作，在國際期刊《細胞》上在線發表研究成果。研究團隊通過對底物或抑制劑結合狀態下的PfHT1蛋白結構解析，鑑定了新的藥物結合位點，設計出一系列高效的「正構—別構」雙位點抑制劑。通過抑制瘧原蟲對葡萄糖的攝取來「餓死」瘧原蟲，為新型抗瘧藥物研發提供新思路。

據了解，瘧疾是瘧原蟲通過雌性按蚊為媒介傳播的傳染性疾病。以青蒿素為基礎的藥物聯用療法（ACT）是目前治療惡性和重症瘧疾的一線療法，然而由於耐藥性瘧原蟲的產生，ACT療法已先後在東南亞和非洲地區出現了治療失敗的病例。

通過抑制細胞攝取葡萄糖的「飢餓療法」，可作為治療一些相關疾病的潛在治療策略。在惡性瘧原蟲中，己糖轉運蛋白PfHT1是其主要的葡萄糖攝入蛋白，通過抑制該蛋白的轉運活性，將可能有效抑制瘧原蟲的能量攝入，從而抑制生長和增殖，但是該策略的難度在於定向抑制瘧原蟲的糖攝入卻不會影響人體細胞。此前，由於缺乏PfHT1的結構信息，抑制劑的開發沒有突破性進步。

顏寧原為清華大學生命科學學院教授，其團隊在2014年和2015年相繼解析了人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1和GLUT3的高解析度晶體結構，聚焦於解析PfHT1結構，與尹航團隊合作進行基於結構的小分子藥物開發。該論文報導了PfHT1分別結合天然底物葡萄糖和選擇性與抑制效果都比較微弱的抑制劑C3361的兩個結構。C3361的結合引發了PfHT1巨大的構象變化，衍生出一個全新的空腔結構，可以用來作為靶點進行抑制劑的設計與優化。在此基礎上，團隊成員開發出了一系列具有更高親和力的選擇性抑制劑，可以有效殺死瘧原蟲，卻對人源細胞無害。（記者楊金偉）

責任編輯： 宮曉倩

相關焦點

  • PNAS|尹航/顏寧合作團隊在「餓死瘧原蟲」研究中取得新進展
    圖1 各類抗瘧藥物出現耐藥性報導：紅色表示出現氯喹耐藥性的地區、藍色表示出現周效磺胺-乙胺嘧啶類藥物耐藥性的地區、綠色為出現青蒿素類藥物耐藥性的地區【2】靶向惡性瘧原蟲攝取葡萄糖過程的「飢餓療法」，是一種潛在的新型抗瘧策略
  • 科學家又有了新思路:餓死瘧原蟲
    然而遺憾的是，幾十年下來，新的耐藥性瘧原蟲也逐漸蔓延開來，ACT療法在東南亞和非洲地區治療失敗的病例越來越多。於是全球科學家又在絞盡腦汁研發新的抗瘧藥物。餓死瘧原蟲葡萄糖是大多數動物細胞的主要能量來源，如果能夠想辦法讓瘧原蟲無法攝入葡萄糖，是不是就可以把它們「活活餓死」？這是一個不錯的思路。
  • PNAS強強聯合|顏寧團隊和尹航團隊揭示「餓死瘧原蟲」新機制
    這是兩個團隊繼2020年8月發表《細胞》（Cell）論文「抑制惡性瘧原蟲糖攝入的結構基礎」（Structural Basis for Blocking Sugar Uptake into the Malaria Parasite Plasmodium falciparum）之後，對推動「餓死瘧原蟲」這一抗瘧新策略取得的新研究進展。
  • 顏寧再發Cell 重磅：提出「餓死瘧原蟲」新思路
    在此發現的基礎上，團隊成員開發出了一系列具有更高親和力的選擇性抑制劑，在原蟲抑制實驗中確認可以有效殺死瘧原蟲，卻對人源細胞無害，從而為開發新一代抗瘧藥物開闢了道路。，通過抑制細胞攝取葡萄糖的「飢餓療法」，可作為治療一些相關疾病的潛在治療策略。
  • 科學家有了新想法：餓死瘧原蟲
    然而遺憾的是，幾十年下來，新的耐藥性瘧原蟲也逐漸蔓延開來，ACT療法在東南亞和非洲地區治療失敗的病例越來越多。於是全球科學家又在絞盡腦汁研發新的抗瘧藥物。餓死瘧原蟲葡萄糖是大多數動物細胞的主要能量來源，如果能夠想辦法讓瘧原蟲無法攝入葡萄糖，是不是就可以把它們「活活餓死」？
  • 顏寧提出「餓死瘧原蟲」新思路！4個月時間內第6篇頂刊
    2020年8月28日，顏寧團隊與清華大學尹航團隊合作在 Cell 上在線發表題為：Structural Basis for Blocking Sugar Uptake into the Malaria Parasite Plasmodium falciparum（抑制惡性瘧原蟲糖攝入的結構基礎）的重要研究成果。
  • 人源葡萄糖轉運蛋白結構被獲取 餓死癌細胞或成可能
    有望阻斷癌細胞營養，「餓死癌細胞」    葡萄糖是地球上各種生物最重要、最基本的能量來源，也是人腦和神經系統最主要的供能物質。葡萄糖代謝的第一步是進入細胞，但親水的葡萄糖溶於水，而疏水的細胞膜就像一層油，因此，葡萄糖自身無法穿過細胞膜進入到細胞內發揮作用，必須依靠轉運蛋白這個「運輸機器」來完成。
  • 科學家揭示γδT細胞抑制惡性瘧原蟲血液感染階段的雙重機制
    科學家揭示γδT細胞抑制惡性瘧原蟲血液感染階段的雙重機制 作者：小柯機器人 發布時間：2021/1/12 16:44:29 γδT細胞通過直接殺傷和吞噬作用抑制惡性瘧原蟲的血液感染階段，這一成果由美國波士頓兒童醫院Judy Lieberman
  • 葡萄糖作為信號分子在花粉管伸長過程中起作用!
    該研究體外試驗揭示了葡萄糖對花粉管伸長具有抑制作用，這與單糖攝取是生長的花粉管營養來源的假設相矛盾。進一步實驗證明在單糖轉運蛋白STP的六突變體體和在葡萄糖受體HXK1的突變體中，花粉管對葡萄糖表現不敏感性，說明了葡萄糖是花粉管的重要信號分子。
  • 清華青年團隊新科研成果領先世界 有望定向「餓死」癌細胞
    顏寧（右）指導研究組成員鄧東做實驗「餓死」癌細胞或成可能顏寧介紹，轉運蛋白GLUT1幾乎存在於人體每一個細胞中，是大腦、神經系統、肌肉等組織器官中最重要的葡萄糖轉運蛋白所謂的轉運蛋白石鑲嵌於細胞膜上，幫助將葡萄糖從細胞外轉運到細胞內的「運輸工」。即便是癌細胞，也需要通過轉運蛋白來攝取葡萄糖這一主要「口糧」。癌細胞要想瘋狂生長，就需要超量攝取葡萄糖，由此引發的GLUT1顯著過量，可以視作是癌變的徵兆之一。
  • 學者發現治療非小細胞肺癌新方法,雙管齊下「餓死」癌細胞
    學者發現治療非小細胞肺癌新方法，雙管齊下「餓死」癌細胞 周舟/新華社 2018-04-03 16:59 來源：澎湃新聞
  • 小蘇打能「餓死」癌細胞?性命攸關的大事拒絕標題黨
    經過多年基礎研究，胡汛發現葡萄糖是癌細胞必需「吃」的東西。胡汛進一步的研究發現，原來腫瘤中有大量的乳酸解離成乳酸陰離子和氫離子，成為癌細胞的兩位「幫手」，讓其自身能夠根據「食物」的多少決定「消耗」多少，葡萄糖含量很少時就節約利用，沒有了就直接休眠，再次供應時立即恢復生長。
  • 【科技前沿】Protein & Cell丨尹航組通過靶向葡萄糖轉運蛋白調控...
    例如，腫瘤細胞的重要食物——葡萄糖，在大多數腫瘤細胞中的攝取量遠遠超過了正常細胞，而其進入細胞的轉運工具——葡萄糖轉運蛋白（GLUTs），特別是GLUT1和GLUT3，在許多腫瘤細胞內異常高表達，並成為影響腫瘤惡化的重要因素【4,5】。基於這些原理，抑制葡萄糖轉運成為治療腫瘤的潛在策略，但限於腫瘤細胞的複雜性和轉運蛋白的研究難度，目前幾乎沒有靶向轉運蛋白治療腫瘤的成功案例。
  • 醫生:科學營養支持,能抑制腫瘤,注意小細節
    二、怎麼吃才能抑制腫瘤？ 三、不吃不喝可以抑制腫瘤嗎？ 很多腫瘤患者一直在糾結一個問題，那就是營養物質，該吃還是不該吃。 很多人都覺得，在攝入營養物質的同時，腫瘤也會攝入同樣的物質，促進腫瘤生長。
  • Cell:餓死癌細胞?恐怕沒那麼簡單
    溶酶體對胞外蛋白進行降解會激活mTORC1信號途徑mTORC1能夠抑制溶酶體對胞外蛋白的異化作用抑制mTORC1可以促進處於胺基酸飢餓狀態的細胞以及血管較少的腫瘤的生長儘管細胞周圍總會包繞著各種營養物質，但哺乳動物細胞仍以細胞內的葡萄糖和游離胺基酸為主要的能量和代謝合成的來源。直到最近，有研究發現Ras能夠誘導細胞通過巨胞飲作用對胞外蛋白進行攝取，這大大降低了發生癌轉化的細胞對胞外穀氨醯胺的依賴性。而細胞對這一過程的調控機制一直未有研究。
  • 瘧原蟲治癌?是救命稻草還是潘多拉魔盒
    那麼，「瘧原蟲治癌」究竟是救命稻草還是潘多拉魔盒？澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者採訪了多位專家解讀。瘧原蟲治癌機理≠免疫治療注射一針含有瘧原蟲的血，再用青蒿素控制瘧原蟲密度，就能治癌症？乍一聽，這頗有坊間「死馬當活馬醫」——以毒攻毒的意味。
  • 我國科學家在瘧原蟲致病機理研究方面取得重要突破(圖)
    在國家自然科學基金(項目批准號：81130033, 81171592)等項目資助下，吉林大學陳啟軍教授團隊針對惡性瘧原蟲逃避宿主天然免疫機理的研究取得重要進展。多年來，有關瘧原蟲逃避人體先天性免疫的機制尚未明確。陳啟軍教授團隊研究發現，所有瘧原蟲的基因組中都含有編碼類似大腸桿菌TatD的基因。該蛋白質胺基酸序列的N-末端含有一個典型的信號肽序列，說明其可能被分泌到細胞外發揮作用，其結構與其它生物的DNase相類似。
  • 臨度科研｜瘧原蟲「進化」，如何面對瘧原蟲耐藥性的考驗？
    瘧原蟲在人體中會經過在肝細胞內發育的紅細胞外期和在紅細胞內發育的紅細胞內期這兩個時期發育繁殖，並威脅人類健康。目前，各種抗瘧藥物就是通過影響瘧原蟲的不同發育階段而發揮其抗瘧效果。抗瘧藥的耐藥性是反覆出現的問題氯喹作為有效的抗瘧藥物代表之一，由於長期、大量的使用，已經導致部分瘧原蟲產生了耐藥性，因此，這類藥物的抗瘧療效也急劇下降。瘧原蟲產生耐藥性後，當患者接受抗瘧藥物治療時，清除患者血液中瘧原蟲的時間更長或無法完全清除。