顏寧（左）指導研究組成員鄧東做實驗。資料圖片
人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1的結構模型。資料圖片
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6月5日，清華大學宣布：清華大學醫學院顏寧教授研究組在世界上首次解析了人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1的晶體結構，初步揭示了其工作機制及相關疾病的致病機理。該研究成果被國際學術界譽為「具有裡程碑意義」的重大科學成就。
有望阻斷癌細胞營養，「餓死癌細胞」
葡萄糖是地球上各種生物最重要、最基本的能量來源，也是人腦和神經系統最主要的供能物質。葡萄糖代謝的第一步是進入細胞，但親水的葡萄糖溶於水，而疏水的細胞膜就像一層油，因此，葡萄糖自身無法穿過細胞膜進入到細胞內發揮作用，必須依靠轉運蛋白這個「運輸機器」來完成。葡萄糖轉運蛋白鑲嵌於細胞膜上，如同在疏水的細胞膜上開了一扇一扇的門，能夠將葡萄糖從細胞外轉運到細胞內。
人類對葡萄糖跨膜轉運的研究已有約100年的歷史。1977年第一次從紅細胞裡分離出了轉運葡萄糖的蛋白質GLUT1，在1985年鑑定出GLUT1的基因序列。此後，獲取GLUT1的三維結構從而真正認識其轉運機理就成為該領域最前沿也最困難的研究熱點。過去幾十年間，美國、日本、德國、英國等國的諸多世界頂尖實驗室都曾經或正在為此全力攻關，但始終未能成功。
顏寧介紹，轉運蛋白GLUT1幾乎存在於人體每一個細胞中，是大腦、神經系統、肌肉等組織器官中最重要的葡萄糖轉運蛋白，對於維持人的正常生理功能極為重要，一方面，如果轉運蛋白GLUT1功能部分缺失，將會使細胞對葡萄糖吸收不足而導致大腦萎縮、智力低下、發育遲緩、癲癇等系列疾病，並會因葡萄糖不能及時為人體利用消耗而導致血糖濃度的異常升高。另一方面，轉運蛋白GLUT1在癌細胞的新陳代謝過程中也發揮著重要功能。
「癌細胞要生存，需要依賴葡萄糖作為其『口糧』，而由於癌細胞消化葡萄糖所產生的能量不到普通細胞的15%，所以癌細胞就需要比正常細胞攝入更多的葡萄糖，也就需要通過負載更多的葡萄糖轉運蛋白GLUT1完成葡萄糖從細胞外轉運到細胞內的過程。」
「因此，如能研究清楚轉運蛋白GLUT1的組成、結構和工作機理，就有可能通過調控它實現葡萄糖轉運的人工幹預，既可以增加正常細胞內葡萄糖供應達到治療相關疾病的目的，又可能通過特異阻斷對癌細胞的葡萄糖供應，達到抑制癌細胞生長的目標。」顏寧介紹。
顏寧同時強調：「很多疾病都有著複雜的成因，尤其癌症是最複雜的疾病，而我們的科研是非常基礎的。從基礎科研到轉化中間有相當漫長的路。但是通過諸多基礎科研成果，逐步積累線索，可以更好地理解致病機理，期望最終有可能治癒疾病。」
可幫助人類理解分子轉運最基本過程
據介紹，該項成果不僅是針對葡萄糖轉運蛋白研究取得的重大突破，同時為理解其他具有重要生理功能的糖轉運蛋白的轉運機理提供了重要的分子基礎，揭示了人體內維持生命的基本物質進入細胞膜轉運的過程，對於人類進一步認識生命過程具有重要的指導意義。
清華大學醫學院魯白教授介紹，「該項成果的意義主要存在於兩個方面，首先，從科研的角度說，第一個揭示了人源轉運蛋白的結構，可以幫助人類理解分子轉運這一生命科學中最基本的過程。從臨床的角度說，有助於了解幼兒癲癇、癌症、糖尿病的發病機制，同時，可以作為藥物研發的潛在靶點。」
該成果在《自然》雜誌發表之後，2012年諾貝爾化學獎得主布萊恩·克比爾卡評價，「哺乳動物的膜蛋白結構研究難度遠遠大於對細菌同源蛋白的研究，因此至今已經獲得的哺乳動物膜蛋白的結構寥寥無幾。但是要針對人類疾病開發藥物，獲得人源轉運蛋白結構至關重要。對於GLUT1的結構解析本身是極富挑戰、極具風險的工作，因此這是一項偉大的成就。」
美國科學院院士、加州大學洛杉磯分校教授、轉運蛋白研究專家羅納德·卡百克評價，「學術界對於GLUT1的結構研究已有半個世紀之久，而顏寧在世界上第一個獲得了GLUT1的晶體結構，從某種程度上說，她戰勝了過去50年從事其結構研究的所有科學家。這也是至今獲得的第一個人源轉運蛋白的結構，並代表了一項重要的技術突破。該成果對於研究癌症和糖尿病的意義不言而喻！」
美國科學院院士、麻省理工學院教授，GLUT1基因的克隆者哈維·勞迪什評價，「這是一項極為重要的成果，終於清晰揭示了自克隆基因起猜測30年之久的GLUT1的12次跨膜結構以及轉運機理。」
完整理解葡萄糖轉運機理只差一步
葡萄糖轉運蛋白GLUT1在人體內是處於活動狀態的，在發現了其構造之後，進一步破解其運轉機理就成為下一步研究的方向。
據顏寧介紹，目前已經發現了葡萄糖轉運蛋白GLUT1晶體結構運轉過程中的一個構象，結合該團隊早在2012年發現的細菌葡萄糖轉運蛋白的兩個構象，只要再發現一個構象，就可以相對完整地理解人體內葡萄糖運轉機理的整個過程。
值得一提的是，這項具有裡程碑意義的科研成果是由一個清華大學的年輕團隊完成的。現年37歲的顏寧是我國生命科學領域傑出的青年科學家，2007年從普林斯頓大學回到清華醫學院擔任教授至今，以通訊作者身份在《自然》《科學》《細胞》三大國際著名期刊上發表論文9篇，成果於2009、2012年兩次被美國《科學》雜誌評選的年度十大科學進展重點引用，併入選2012年中國科學十大進展。第一作者鄧東博士為80後，他從清華大學博士畢業後剛剛開始博士後的研究。三位共同第一作者都是90後，徐超、吳建平目前均為清華大學博士二年級學生，共同第一作者孫鵬程是生命學院本科生，於大二加入其班主任顏寧實驗室。此外，本科來自清華化學生物基礎科學實驗班、現為五年級博士研究生的閆創業和本科來自清華數學物理基礎科學班、現為一年級博士生的胡名旭在這項研究中也作出了重要貢獻。
顏寧科研團隊從2009年開始GLUT1的研究。在5年的攻關過程中，他們大膽創新，在研究思路和實驗技術上相繼獲得重要突破，在結構生物學的最前沿領域確立了中國的領先優勢。
來源：人民日報
責任編輯：虞鷹