在世界上首次揭示人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1的晶體結構

清華大學顏寧研究組取得生命科學基礎研究重大突破

在世界上首次揭示人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1的晶體結構

　　清華新聞網6月6日電（記者 顧淑霞）清華大學醫學院顏寧教授研究組在世界上首次解析了人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1的晶體結構，初步揭示其工作機制以及相關疾病的致病機理，在人類攻克癌症、糖尿病等重大疾病的探索道路上邁出了極為重要的一步。該成果以長文的形式發表在6月5日正式出版的英國《自然》雜誌上。論文通訊作者為顏寧，共同第一作者為清華大學博士後鄧東，在讀博士生徐超、吳建平及本科生孫鵬程。

圖為實驗成果效果圖。

　　該成果在5月18日由《自然》雜誌在線發表後，立刻受到國際學術界的廣泛關注和高度評價，充分肯定這是一項「具有裡程碑意義」的重大科學成就。2012年諾貝爾化學獎得主、史丹福大學教授布萊恩•科比爾卡（Brian Kobilka）評價說：「要針對人類疾病開發藥物，獲得人源轉運蛋白結構至關重要。對於GLUT1的結構解析本身是極富挑戰、極具風險的工作，因此這是一項偉大的成就。」美國科學院院士、美國人文與科學院院士、加州大學洛杉磯分校教授、膜轉運蛋白研究專家羅納德•魁百克（RonaldKaback）表示：「人們終於首次成功解析了人源膜轉運蛋白在原子解析度水平上的晶體結構，這是50年以來的一項重大成就。」人體GLUT1基因序列鑑定者、美國科學院院士、美國人文與科學院院士、麻省理工學院資深教授哈維•羅德士（Harvey Lodish）認為，這是一項極其重要的工作，並且表示將把這一重大成果加入到他正在編寫的《分子細胞生物學》（Molecular Cell Biology）經典教科書第八版之中。

圖為GLUT1的工作模型。

　　葡萄糖是地球上各種生物最重要、最基本的能量來源，也是人腦和神經系統最主要的供能物質。據估算，大腦平均每天消耗約120克葡萄糖，佔人體葡萄糖總消耗量的一半以上。葡萄糖代謝的第一步就是進入細胞，但親水的葡萄糖溶於水，而疏水的細胞膜就像一層油，因此，葡萄糖自身無法穿過細胞膜進入到細胞內發揮作用，必須依靠轉運蛋白這個「運輸機器」來完成。葡萄糖轉運蛋白鑲嵌於細胞膜上，如同在疏水的細胞膜上開了一扇一扇的門，能夠將葡萄糖從細胞外轉運到細胞內。

圖為顏寧在做實驗。

　　GLUT1幾乎存在於人體每一個細胞中，是大腦、神經系統、肌肉等組織器官中最重要的葡萄糖轉運蛋白，對於維持人的正常生理功能極為重要，其功能異常對人體健康的影響體現在兩個方面：一方面，GLUT1功能完全缺失將致死，功能部分缺失會使細胞對葡萄糖吸收不足而導致大腦萎縮、智力低下、發育遲緩、癲癇等系列疾病，同時也會因葡萄糖不能及時為人體利用消耗而導致血糖濃度的異常升高。另一方面，GLUT1在癌細胞的新陳代謝過程中也發揮著重要功能。癌細胞需要消耗超量葡萄糖才能維持其生長擴增，GLUT1在細胞中顯著過量往往意味著有癌變發生。因此，如能研究清楚GLUT1的組成、結構和工作機理，就有可能通過調控它實現葡萄糖轉運的人工幹預，既可以增加正常細胞內葡萄糖供應達到治療相關疾病的目的，又可以通過阻斷對癌細胞的葡萄糖供應從而「餓死癌細胞」。

　　人類對葡萄糖跨膜轉運的研究已有約100年的歷史。1977年第一次從紅細胞裡分離出了轉運葡萄糖的蛋白質GLUT1，在1985年鑑定出GLUT1的基因序列。在此之後，獲取GLUT1的三維結構從而真正認識其轉運機理就成為該領域最前沿、也最困難的研究熱點。過去幾十年間，美國、日本、德國、英國等國的世界諸多頂尖實驗室都曾經或正在為此全力攻關，但始終未能成功。

圖為顏寧指導鄧東做實驗。

　　從2009年開始，顏寧團隊就開始GLUT1的研究。在5年的攻關過程中，他們大膽創新，在研究思路和實驗技術上相繼獲得重要突破，最終成功獲得了GLUT1的晶體結構，在結構生物學的最前沿領域確立了中國的領先優勢。該成果不僅是針對GLUT1研究取得的重大突破，同時對於理解其他具有重要生理功能的糖轉運蛋白的轉運機理提供了重要的分子基礎，揭示了人體內維持生命的基本物質進入細胞膜轉運的過程，對於人類進一步認識生命過程具有重要的指導意義。同時,從應用前景來看，依據解析得到的GLUT1的結構信息，就可以對GLUT1進行人工幹預，作為相關疾病診斷或者藥物開發的潛在靶點。

　　值得一提的是，這項具有裡程碑意義的科研成果是由一個清華大學的年輕團隊完成的。現年37歲的顏寧是我國生命科學領域傑出的青年科學家，2007年回到清華醫學院擔任教授至今，以通訊作者身份在《自然》、《科學》、《細胞》三大國際著名期刊上發表論文9篇，成果於2009、2012年兩次被美國《科學》雜誌評選的年度十大科學進展重點引用，併入選2012年中國科學十大進展。第一作者鄧東博士為80後，他從清華大學博士畢業後剛剛開始博士後的研究。三位共同第一作者都是90後，徐超、吳建平目前均為清華大學博士二年級學生，共同第一作者孫鵬程是生命學院2011級本科生，於大二加入其班主任顏寧實驗室。此外，本科來自於清華化學生物基礎科學實驗班、現為五年級博士研究生的閆創業和本科來自於清華數學物理基礎科學班、現為一年級博士生的胡名旭在這項研究中也作出了重要貢獻。

　　該研究獲得了自然科學基金委、科技部、清華大學-北京大學生命科學聯合中心的經費支持。上海同步輻射光源（SSRF）為及時收集高質量衍射數據提供了及時有效的保障。

　　附：清華大學醫學院顏寧教授簡介

　　顏寧，1977年出生，2000年獲清華大學生物科學與技術系學士學位；之後赴美國普林斯頓大學分子生物學系師從著名結構生物學家施一公，2004年獲博士學位，之後繼續在該校接進行博士後研究，2007年博士後出站後受聘清華大學醫學院，成為當時清華大學最年輕的教授、博導，其在清華的研究主要致力於重要跨膜運輸蛋白及植物脫落酸受體信號通路的結構與功能機理研究，承擔和參與多項國家自然科學基金委項目及2項科技部重大科學計劃項目。顏寧回到清華迄今發表學術論文30篇，其中自2009年以來作為通訊作者在三大國際著名學術期刊《自然》（Nature）、《科學》（Science）、《細胞》（Cell）上發表學術論文9篇，成果於2009、2012年兩次被美國《科學》雜誌評選的「年度十大科學進展」重點引用， 2012年入選中國十大科學進展。

　　顏寧2005年因為傑出的博士論文研究獲得《科學》（Science/AAAS）和GE Healthcare評選的「青年科學家獎」（北美地區）；回國後相繼獲得「貝時璋青年生物物理學家獎」、中國優秀青年科技工作者、談家楨生命科學創新獎、中國青年女科學家獎、藥明康德生命化學研究等獎勵和榮譽。2012年獲得國家自然科學基金委「傑出青年科學基金」，2013年入選首批「青年拔尖人才」（即「萬人計劃」青年組）；2011年，顏寧教授成為美國霍華德休斯醫學研究院（HHMI）評選的首屆28位國際青年科學家之一。2014年被《細胞》雜誌選為全球40位年齡在40歲以下的傑出科學家之一。

　　顏寧的工作獲得了國內外的廣泛認可，她本人多次獲邀在Gordon Research Conferences、Cold Spring Harbor Asian Conferences、Biophysical Society Annual Meeting、Biomedical Transporter Conference等重要國際會議，以及美國普林斯頓大學、史丹福大學、約翰霍普金斯大學，英國利茲大學等多所知名研究機構做特邀學術報告。在2014年8月將於澳大利亞召開的國際生物物理學會年會上，她獲邀作大會主題報告。她還被邀請組織2013和2015年冷泉港亞洲學術會議系列之膜蛋白主題會議。顏寧目前擔任國際著名期刊Cell Reports和Journal of Biological Chemistry（JBC）的編委。

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編輯：欣研 襄樺