5月18日，清華大學醫學院教授顏寧研究組在Nature在線發表了題為Crystal structure of the human glucose transporter GLUT1的研究論文，在世界上首次報導了人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1的晶體結構，初步揭示其工作機制以及相關疾病的致病機理。
葡萄糖（D-glucose）是地球上包括從細菌到人類各種生物已知最重要、最基本的能量來源。葡萄糖代謝的第一步就是進入細胞：親水的葡萄糖不能自由穿透疏水的細胞膜，其進出細胞需要通過鑲嵌於細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白完成。其中一類屬於主要協同轉運蛋白超家族（Major Facilitator Superfamily，簡稱MFS）的轉運蛋白是大腦、神經系統、肌肉、紅細胞等組織器官中最重要的葡萄糖轉運蛋白（glucose transporters，簡稱GLUTs）。在人體的14個GLUTs中，GLUT1、2、3、4這四種蛋白生理功能最重要，研究最廣泛，其中GLUT1因發現最早而得名。
GLUT1幾乎存在於人體每一個細胞中，是紅細胞和血腦屏障等上皮細胞的主要葡萄糖轉運蛋白，對於維持血糖濃度的穩定和大腦供能起關鍵作用。在已知的人類遺傳疾病中，導致GLUT1功能異常的突變會影響葡萄糖的正常吸收，導致大腦萎縮、智力低下、發育遲緩、癲癇等一系列疾病。另一方面，當發生癌變時，葡萄糖是腫瘤細胞最主要的能量來源，但是腫瘤細胞由於缺乏氧氣供應而只能對葡萄糖進行無氧代謝，同質量葡萄糖所提供的能量不到正常細胞的10%，因而對葡萄糖的需求劇增，在很多種類的腫瘤細胞中都觀察到GLUT1的超量表達，以大量攝入葡萄糖維持腫瘤細胞的生長擴增，這使得GLUT1的表達量可能作為檢測癌變的一個指標。
自從獲得了大量生理、病理、細胞、生化信息之後，獲取GLUT1的三維結構就變成了該領域最期待的下一個突破。顏寧研究組在2012年首次解析了GLUTs的大腸桿菌同源蛋白XylE與葡萄糖結合的高解析度晶體結構，並利用同源建模預測了GLUT1-4的三維結構；時至今日，人源GLUT1蛋白的晶體結構的捕獲為理解這個具有歷史研究意義的轉運蛋白掀開了新的一章。
利用上海光源生物大分子晶體學線站（BL17U1），顏寧研究組最終解析了GLUT1的三維晶體結構。GLUT1呈現經典的MFS家族摺疊方式——12個跨膜螺旋組成N端和C端兩個結構域。兩個結構域之間的腔孔朝向胞內區，即該結構呈現向內開放構象。而在結晶中用到的去汙劑頭部恰好是葡萄糖苷，其結合位點與此前XylE中觀測到的葡萄糖結合位點基本重合，證實了MFS家族具有單一結合位點。有趣的是，GLUT1在胞內可溶區還具有一個由4個α螺旋組成的結構域（簡稱ICH），這一序列只在MFS中的糖轉運蛋白亞家族中（Sugar Porter subfamily）觀察到，因此ICH是屬於該家族蛋白的特有結構特徵。
利用GLUT1的晶體結構可以精確地定位與疾病相關的突變胺基酸，揭示其致病機理。分析顯示，三十餘個突變胺基酸基本集中於三個區域：底物結合區域、胞外門控區、胞內門控區，它們的突變或者影響了底物識別，或者影響轉運蛋白的構象變化。晶體結構使得理解這些致病突變的機理一目了然。與之前獲得的向胞外半開口的XylE晶體結構比較揭示出 ICH在GLUT1的構象變化中起關鍵作用。鑑於ICH在糖轉運蛋白亞家族的保守性，這一發現可能適用於該亞家族所有成員。
至此，顏寧實驗室分別捕獲了FucP向胞外開放、XylE結合底物半開放、GLUT1向胞內開放的三個MFS家族最具有代表性的轉運狀態結構，結構比對初步揭示出MFS糖轉運蛋白在轉運循環中的構象變化，對於理解MFS家族糖轉運蛋白的轉運過程提供了重要的分子基礎。（生物谷Bioon.com）