在使用殷賦雲計算平臺的時候，有不少用戶對於如何選擇蛋白晶體結構存在疑問。本篇就這個話題做一些經驗分享。任何標準都有一個適用範圍。我們在這裡只討論用於分子對接的蛋白晶體結構的選擇原則和方法。
1. 確定蛋白種屬
在實驗當中，研究人員通常使用動物模型（如小鼠）來研究人源蛋白。這樣做有許多原因，比如：
1） 無法獲得（提純分離）人源蛋白；
2） 需要在體內考察蛋白的功能，但無法直接進行人體臨床試驗；
3） 使用動物蛋白更方便、更便宜；
4） 其他限制因素。
而計算模擬則便利很多。如果我們真正的研究對象是人體，則一般情況下應當使用人源蛋白。但是，如果需要根據對接計算的結果去指導實驗或解釋實驗現象，或者開展後續實驗（如定點突變）對計算結果進行驗證，那麼，原則上應當讓計算用的蛋白種屬與實驗一致，否則胺基酸序列可能對應不上。
比如，在UniprotKB資料庫（https://www.uniprot.org/）輸入基因名1DH1，得到以下結果。然後，根據我們確定的種屬查詢相應的蛋白。
（UniprotKB資料庫蛋白查詢結果）
假設我們要研究人的蛋白，那麼，可以在RCSB Protein Data Bank資料庫中搜索它的Entry name（1DHC_HUMAN）。另一方面，PDB資料庫也會給出每個晶體結構的種屬信息。
（PDB詳情頁的蛋白種屬信息）
2. 了解更多關於蛋白功能/結構的信息
做任何研究都應當對研究對象有充分了解。UniprotKB資料庫為我們整合了蛋白的相關知識，我們可以通過它獲得重要的信息。比如，了解蛋白的功能是什麼，序列有多長，結合位點在哪裡，有哪些蛋白結構。
（UniprotKB蛋白詳情頁，了解蛋白功能與結構信息）
（蛋白的結合區域信息）
3. 選擇口袋完整的晶體結構
對於某些蛋白，RCSB PDB資料庫可能存在許多晶體結構。這種情況下，應當選擇包含完整口袋的晶體結構。比如，當我們尋找1DH1基因的蛋白（Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic，Uniprot AC: IDHC_HUMAN）時，找到許多晶體結構。以4UMX和4UMY為例，如果查看三維結構，我們會發現4UMY有較多殘基缺失。最關鍵的是，一大段組成口袋的殘基缺失了，導致口袋的形狀改變（對比4UMX可知）。相反，4UMX則較為完整。因此，我們不應選擇4UMY，而應選擇4UMX作為候選結構。
（口袋完整與殘基缺失的蛋白對比）
4. 選擇含有共晶配體的結構
很多時候，蛋白晶體結構中不只是蛋白，還可能有核酸、多肽、輔酶、小分子化合物（抑制劑、拮抗劑、激動劑、底物）、助溶劑、表面活性劑、金屬離子和水分子以及其他分子；除了目標蛋白，可能還有其他蛋白。在PDB資料庫的蛋白詳情頁內有詳細記錄，我們需要了解各組分是什麼物質，各自的作用是什麼，哪個是共晶配體。
（蛋白晶體結構中各組分的信息）
一些很小的分子，數量很多的分子，結合在很淺的蛋白表面的分子，通常不會是配體分子（但也有例外）。還有一些名稱非常常見的，比如：GOL、ACT、PEG、SO4等等，這些只是蛋白結晶所需要的或者在溶液中存在的分子，不是真正意義上的配體分子。
仍然以4UMX為例，通過查詢它的詳細記錄（https://www.rcsb.org/structure/4UMX），我們了解到NAP是輔酶，VVS是小分子配體，GOL是助溶劑分子而已。那麼，我們應當以VVS的結合位置為對接口袋，而不應以NAP為對接位點。考慮到NAP與VVS有直接的相互作用，我們應當在對接時保留NAP，把它作為受體的一部分參與對接。
常見的輔酶還有：ADP、ATP、NAD+、NADH、NADP+、NADPH、HEME。
5. 選擇共晶配體相似的晶體結構
當有多個蛋白晶體結構可選，並且很多是包含共晶配體的，我們可以選擇共晶配體與要對接的化合物在結構上比較相似的那個。因為蛋白與配體在結合過程中，會發生「誘導契合」效應。有的蛋白的口袋柔性較大，這種效應更加明顯，蛋白跟不同配體結合時，口袋會有所改變。更為極端的是，有可能存在「開」和「合」等不同狀態。而對接過程中，蛋白結構是剛性不變的。因此，選擇口袋形狀合適的晶體結構會有利於對接。
6. 選擇解析度高的晶體結構
蛋白晶體結構的質量指標之一是resolution，它表示晶體結構模型中的原子位置的不確定程度。在有許多晶體結構可選的情況下，我們選擇解析度高的，即resolution數值小的。一般來說，resolution < 2 就足夠好了。但這不是最重要的選擇標準，很多人一上來就根據這條規則過濾掉大部分蛋白，這是不夠嚴謹、合理的。因為這樣有可能導致被過濾掉的低解析度蛋白中包含共晶配體，而剩下的高解析度蛋白中卻沒有配體的情況。此時選擇高解析度蛋白就無法確定口袋的位置（雖然可以通過低解析度蛋白來了解口袋位置，但仍然不便於定位口袋）和獲得適合的口袋形狀。
（蛋白結構解析度resolution）
值得注意的是，晶體結構由於解析度問題，通常不含氫原子，只有個別超高解析度的文件，才能看到氫原子的確切位置。相反，核磁結構通常含有氫原子，且有較多構象（它是溶液中的狀態），但不含配體分子。在蛋白解析度的選擇問題上，我們應有合理的依據，而非教條主義、人云亦云。
總結
事實上，如何選擇蛋白晶體結構，是個帕累託最優問題。我們需要綜合判斷，選擇最適合於當前研究的晶體結構。上述內容雖然是針對分子對接計算來講的，但同樣適用於其他計算模擬的情況。
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