研究解析UHRF1蛋白晶體結構

2020-11-30 生物谷

近日來自復旦大學、美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心、清華大學、新興企業星座製藥(Constellation Pharmaceuticals)公司、哈佛大學醫學院的研究人員在新研究中解析了一個甲基化關鍵蛋白UHRF1的晶體結構及功能機制。這一研究成果在線發表在著名國際期刊《細胞》(Cell)雜誌旗下的子刊《分子細胞》(Molecular cell)雜誌上。

領導這一研究的是復旦大學*施揚教授,其早年畢業於上海第一醫學院藥學系,2004年成為哈佛醫學院病理學系教授,2005年受聘*講座教授,長期從事病理學、生物化學以及分子生物學等方面的研究。並在表觀遺傳學研究中取得重要成就,率先發現了第一個組蛋白去甲基酶。其研究成果多次在nature、cell、genes&dev等國際頂尖雜誌上發表。

自從科學家破解了構成人類和動物基因組的鹼基密碼以來,研究人員將研究焦點開始轉向研究基因功能的其他化學修飾層次,即表觀遺傳學。表觀遺傳學與基因序列本身一樣重要,因為它控制基因是否被開啟或關閉,從而決定它們是否製造蛋白質。在過去的幾十年裡,研究人員已經知道DNA甲基化作用(一種將甲基添加到DNA上的生化反應)是這些標記基因沉默的表觀遺傳修飾過程中其中一種類型,這種修飾導致靶標基因不能生產蛋白質。此外還有一種修飾叫做組蛋白甲基化作用,該反應則是標記包裹DNA的組蛋白。

UHRF1是一種核蛋白,過去的研究表明UHRF1在確保DNA甲基化的正確複製中起重要重要。SRA結構域是其與DNA結合的關鍵區域。2008年Nature上的3篇文章介紹了其SRA結構域與半甲基DNA的複合物的結構:UHRF1通過DNA解螺旋酶而識別甲基化位點。近期有研究發現UHRF1還能夠通過PHD結構域結合二甲基和三甲基的H3K9多肽,表明UHRF1具有對DNA和組蛋白甲基化的雙重識別功能。因此研究此複合物的結構及其功能將大大促進人們了解甲基化的調控過程、癌症背後的表觀遺傳學機制以及幫助設計出合適的藥物。

在這篇文章中,研究人員鑑別了UHRF1與組蛋白H3的結合狀態。體外結合實驗分析和晶體結構數據表明UHRF1是通過PHD finger結構域結合到組蛋白H3多肽的精氨酸R2位置上。當H3R2發生甲基化作用時則可破壞這一複合物的形成。通過微點陣及染色體免疫共沉澱(ChIP)技術,研究人員鑑別出了UHRF1的直接靶基因。在進一步的實驗分析中,研究人員證實UHRF1是通過PHD finger結構域與H3R2結合從而發揮對靶基因表達的抑制作用的。

新研究結果表明組蛋白精氨酸的甲基化作用與UHRF1的功能之間可能存在著交互影響,UHRF1與H3R2的結合事件對於維持正確的表觀遺傳學控制具有非常重要的意義。(生物谷 Bioon.com)

PHD Finger Recognition of Unmodified Histone H3R2 Links UHRF1 to Regulation of Euchromatic Gene Expression

Eerappa Rajakumara, Zhentian Wang, Honghui Ma, Lulu Hu, Hao Chen, Yan Lin, Rui Guo, Feizhen Wu, Haitao Li, Fei Lan, Yujiang Geno Shi, Yanhui Xu, Dinshaw J. Patelsend email, Yang Shisend email

Histone methylation occurs on both lysine and arginine residues, and its dynamic regulation plays a critical role in chromatin biology. Here we identify the UHRF1 PHD finger (PHDUHRF1), an important regulator of DNA CpG methylation, as a histone H3 unmodified arginine 2 (H3R2) recognition modality. This conclusion is based on binding studies and cocrystal structures of PHDUHRF1 bound to histone H3 peptides, where the guanidinium group of unmodified R2 forms an extensive intermolecular hydrogen bond network, with methylation of H3R2, but not H3K4 or H3K9, disrupting complex formation. We have identified direct target genes of UHRF1 from microarray and ChIP studies. Importantly, we show that UHRF1's ability to repress its direct target gene expression is dependent on PHDUHRF1 binding to unmodified H3R2, thereby demonstrating the functional importance of this recognition event and supporting the potential for crosstalk between histone arginine methylation and UHRF1 function. Click here to find out more!

生物谷更多推薦:

【2011細胞治療技術研討會 北京 2011.8.11—8.13.】

相關焦點

  • 研究解析肌動蛋白7a晶體結構
    利用上海光源生物大分子光束線站(BL17U)採集得到的數據解析的肌動蛋白7a與Sans蛋白複合物晶體結構 上海光源用戶香港科技大學(科大)生命科學部講座教授張明傑及他的研究團隊在2011年2月11日《科學》(Science 2011, 331, 757)雜誌上發表了題為 「Structure of MyTH4-FERM Domains in Myosin VIIa Tail Bound to Cargo」的論文,該論文研究了肌動蛋白
  • 研究解析酵母Shu蛋白晶體結構
    酵母的Shu蛋白複合物,是由Shu1、Shu2、Psy3和Csm2幾種蛋白組成,它通過偶聯複製後修復與同源重組,維持了基因組的穩定性。
  • 解析肉鹼膜轉運蛋白晶體結構
    膜轉運蛋白CaiT與底物複合物的結構示意圖(1-12表示12段跨膜螺旋)。
  • 研究解析硝酸鹽轉運蛋白晶體結構
    來自清華大學生科院、生物膜與膜生物工程國家重點實驗室的研究人員報導了硝酸鹽/亞硝酸鹽轉運蛋白NarU的晶體結構(解析度為3.1Å),並分析了其結構和生化特徵
  • The Scientist:膜蛋白晶體結構最新研究進展
    然而迄今為止,在已知的蛋白結構總量當中,膜蛋白只佔據一小部分。基於結構的設計是開發藥物的一種強有力的武器,且藥物要能有效治療,作用位點就必須精準,且副作用最小化。X射線晶體學,仍然是解決不同大小的蛋白的原子結構的唯一通用方法。然而,由於非常難於製備高純度的膜蛋白和得到它們的晶體,該方法也無從施展。
  • 上海光源用戶在《自然》發表兩項蛋白晶體結構研究成果
    它與人的GLUT1-4蛋白有著高達50%的序列相似性,進化上高度保守。利用上海光源生物大分子晶體學線站,顏寧研究組獲得了XylE與其兩個抑制劑的複合體結構,加上使用日本SPring-8光源獲得的XylE與底物D-木糖的複合物結構,共得到了三個複合物結構。XylE蛋白的三維晶體結構呈現出典型的MFS家族摺疊方式——由12個跨膜螺旋組成N端和C端兩個以假兩次軸對稱的結構域。
  • ...團隊解析新冠病毒受體結合區RBD與受體蛋白ACE2複合物的晶體結構
    清華大學團隊解析新冠病毒受體結合區RBD與受體蛋白ACE2複合物的晶體結構 2020年2月18日,清華大學生命學院王新泉課題組和醫學院張林琦課題組緊密合作,利用X射線衍射技術,解析了新型冠狀病毒(2019-nCoV)表面刺突糖蛋白受體結合區(receptor-binding domain, RBD)與人受體ACE2蛋白複合物的晶體結構
  • 生物物理所解析出植物光保護蛋白PsbS的晶體結構
    中國科學院生物物理研究所常文瑞院士課題組於四年前開展了PsbS的晶體結構研究。經過大量的摸索,他們建立了一個從菠菜葉片中大量純化PsbS的方案,並在純化和結晶的過程中一直維持酸性pH值條件,最終解析了PsbS活性狀態的2.35埃解析度的晶體結構。
  • 研究解析一重要蛋白酶晶體結構
    :Yca1 metacaspase的晶體結構(解析度為1.7 angstrom),並由此分析了這種酶的作用特點。 目前的研究顯示Yca1在這些凋亡進程中扮演了重要的角色,不過其結構和功能依然是一個未解之謎。為了解開這個謎題,在這項研究中,研究人員揭示了Yca1 metacaspase的晶體結構(解析度為1.7 angstrom),並從中證實了其與caspase相似的摺疊。
  • 低溫電鏡解析蛋白結構十大進展
    結構生物學領域有一條不成文的觀點:結構決定功能。只有知道生物分子的原子排布,科學家們才能了解這個蛋白的功能。幾十年來,分析蛋白結構有一個無冕之王——X射線晶體衍射。在X射線晶體衍射中,科學家們讓蛋白結晶,然後利用X射線照射,隨後根據X射線的衍射來重建蛋白的結構。
  • Nature、Science和Cell三大期刊低溫電鏡解析蛋白結構重大研究
    結構生物學領域有一條不成文的觀點:結構決定功能。只有知道生物分子的原子排布,科學家們才能了解這個蛋白的功能。幾十年來,分析蛋白結構有一個無冕之王——X射線晶體衍射。在X射線晶體衍射中,科學家們讓蛋白結晶,然後利用X射線照射,隨後根據X射線的衍射來重建蛋白的結構。
  • Nature:施一公等解析γ-氨基丁酸反向轉運蛋白GadC晶體結構
    (GadC)的晶體結構,並結合生化實驗提出了GadC轉運底物的可能機制。因此研究大腸桿菌抗酸機制對人類健康有直接的重要意義。大腸桿菌抗酸系統II(Acid Resistance system 2)通過穀氨酸:γ-氨基丁酸反向轉運蛋白(GadC)將細胞外的穀氨酸轉運到細胞內,在胞漿內穀氨酸發生脫羧反應,消耗一個質子生成γ-氨基丁酸,而產物γ-氨基丁酸再被GadC轉運到細胞外。整個過程相當於向細胞外排出一個質子,降低了細胞內的質子濃度,從而起到了抗酸的作用。
  • 如何選擇蛋白晶體結構
    在使用殷賦雲計算平臺的時候,有不少用戶對於如何選擇蛋白晶體結構存在疑問。本篇就這個話題做一些經驗分享。任何標準都有一個適用範圍。我們在這裡只討論用於分子對接的蛋白晶體結構的選擇原則和方法。1. 確定蛋白種屬在實驗當中,研究人員通常使用動物模型(如小鼠)來研究人源蛋白。
  • 研究解析Pfam00427結構域三維結構
    來自山東大學微生物技術國家重點實驗室,山東大學海洋生物技術研究中心,清華大學的研究人員通過晶體-X射線衍射技術,第一次解析了Pfam00427結構域的三維結構
  • Nature:解析出細胞色素氧化酶caa3晶體結構
    來自愛爾蘭都柏林聖三一學院(Trinity College Dublin)的研究人員利用一種高度專業化的晶體技術解析了一種大分子蛋白---細胞色素氧化酶caa3(caa3-type cytochrome oxidase)--
  • 清華大學在世界上首次解析NAT家族蛋白結構
    Transporter,核苷鹼基-維生素C轉運蛋白)家族蛋白UraA的晶體結構,由此解決了困擾廣大生物學家的一大難題。顏寧研究組此次解析UraA的晶體結構及其機制則揭曉了這一謎底。顏寧教授率領的科研小組自建立以來即致力於對膜轉運蛋白結構,特別是營養物質——質子共轉運蛋白的結構與分子機理的研究。
  • 基於電子順磁共振方法的跨膜轉運蛋白三維結構解析研究獲進展
    膜蛋白三維結構分析一直以來都是結構生物學、細胞等生命活動重要分子機制研究的前沿科學問題。目前其主要研究方法有X射線晶體衍射、核磁共振和冷凍電鏡。這些方法有各自獨特的優勢,但也有其應用的局限性。近年來隨著電子順磁共振方法,特別是脈衝電子自旋共振方法的飛速發展,該方法越來越廣泛應用於研究膜蛋白,特別是真核膜蛋白的在不同功能狀態下的構象變化、動態特性及分子機制分析。
  • :施一公等解析Beclin1蛋白結構及新作用
    近日,《細胞研究》(Cell Research)雜誌發表了清華大學生命科學學院,清華大學-北京大學生命科學聯合研究中心的研究人員的研究成果。研究人員通過結構生物學分析方法,解析了一種關鍵蛋白的新作用,並提出了解析這一蛋白生物學功能的重要框架。文章的通訊作者是清華大學生科院院長施一公,以及生科院教授俞立。
  • 光合膜蛋白超分子複合物精細結構獲解析
    5月29日,美國《科學》雜誌以封面文章的形式發表了中國科學院植物研究所沈建仁和匡廷雲研究團隊的一項突破性研究成果,研究人員獲得了高等植物光系統
  • Science:光合膜蛋白結構研究獲突破
    ——高等植物光系統I(PSI)光合膜蛋白超分子複合物2.8 Å的世界最高解析度晶體結構,文章題為Structural basis for energy transfer pathways in the plant PSI-LHCI super-complex。