Cell Res.:施一公等解析Beclin1蛋白結構及新作用

2020-12-01 生物谷

近日，《細胞研究》（Cell Research）雜誌發表了清華大學生命科學學院，清華大學-北京大學生命科學聯合研究中心的研究人員的研究成果。研究人員通過結構生物學分析方法，解析了一種關鍵蛋白的新作用，並提出了解析這一蛋白生物學功能的重要框架。

文章的通訊作者是清華大學生科院院長施一公，以及生科院教授俞立。作為近年來處於風頭浪尖的話題人物，施一公教授頂住了各方面壓力，在結構生物學領域獲得了一個又一個重要的研究成果，其研究組主要研究方向包括腫瘤抑制因子和細胞凋亡調節蛋白的結構和功能研究；與重大疾病相關膜蛋白的結構與功能的研究；細胞內生物大分子機器的結構與功能研究。

Beclin 1基因也稱為BECN 1基因，最早是由於Liang等人在致死性Sinbis病毒性腦炎的大鼠中發現的，其編碼蛋白是一種分子量為60ku的蛋白。之前的研究顯示Beclin 1基因在自噬作用中扮演了重要的角色，並且與腫瘤的發生有關，但是至今這一基因功能的分子機制，科學家們仍然不大清楚。

在這篇文章中，研究人員獲得了Beclin 1蛋白中一個進化保守結構域的晶體結構（解析度為1.6Å），這一結構呈現出不同以往的摺疊——三個結構重複對稱排列在一個中心軸周圍。

研究人員認為這一保守結構域是一種新型膜結合位點類型，主要傾向於富含磷脂的脂質膜，在結構域的表面環頂端有三個芳香族胺基酸，作為與脂質膜相互作用的疏水結構，幫助膜和脂質體構形改變。研究人員進一步進行了這三個芳香族殘基的突變實驗，結果發現這將導致體外Beclin 1無法穩定與脂質膜相互作用，並且幹擾其在自噬過程中的作用。

這項研究提出了解析Beclin 1生物學功能的一個重要框架，這將有助於科學家們更深入的了解自噬基因Beclin 1，以及其編碼蛋白的作用機制。

膜蛋白的結構生物學研究一直以來是結構生物學領域公認的重點及難點。1985年，第一個膜蛋白結構問世，當時共計僅有不到200個生物大分子結構。而時至今日，PDB收錄的近7萬個生物大分子結構中，膜蛋白結構依然不多，足見膜蛋白結構生物學研究的困難。清華大學結構生物學中心在過去幾年間相繼報導了多個新型膜蛋白晶體結構，為膜蛋白結構生物學研究作出了重要貢獻，其成果在國際結構生物學領域獲得了充分關注。（生物谷Bioon.com）

Crystal structure and biochemical analyses reveal Beclin 1 as a novel membrane binding protein

Weijiao Huang, Wooyoung Choi, Wanqiu Hu, Na Mi, Qiang Guo, Meisheng Ma, Mei Liu, Yuan Tian, Peilong Lu, Feng-Liang Wang, Haiteng Deng, Lei Liu, Ning Gao, Li Yu  and Yigong Shi

The Beclin 1 gene is a haplo-insufficient tumor suppressor and plays an essential role in autophagy. However, the molecular mechanism by which Beclin 1 functions remains largely unknown. Here we report the crystal structure of the evolutionarily conserved domain (ECD) of Beclin 1 at 1.6 Å resolution. Beclin 1 ECD exhibits a previously unreported fold, with three structural repeats arranged symmetrically around a central axis. Beclin 1 ECD defines a novel class of membrane-binding domain, with a strong preference for lipid membrane enriched with cardiolipin. The tip of a surface loop in Beclin 1 ECD, comprising three aromatic amino acids, acts as a hydrophobic finger to associate with lipid membrane, consequently resulting in the deformation of membrane and liposomes. Mutation of these aromatic residues rendered Beclin 1 unable to stably associate with lipid membrane in vitro and unable to fully rescue autophagy in Beclin 1-knockdown cells in vivo. These observations form an important framework for deciphering the biological functions of Beclin 1.

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