永不復發!剛得諾貝爾獎就被證明可有效治療癌症,基因編輯技術或先...

錯換人生28年的青年姚策，近日寫下絕筆：

"我現在躺在醫院的病床上，眼睛絕望的盯著天花板，感覺空氣裡瀰漫著死亡的氣息，醫生告訴我，我現在已經不可能換肝了，只能保守治療，我知道我身體裡的癌細胞已經侵蝕了我的全身，每天疼痛加劇，如萬千螞蟻般的蝕骨，止疼片對我來說已經沒有任何效果了，剛剛注射完嗎啡，我知道我在醫院裡只能等死!」

姚策是痛苦的，錯換28年人生，錯失了無數可能;現在又被癌症折磨，忍受病痛。據身邊人所說，他「有時候疼得在床上趴著、頂著，痛苦的呻吟不斷」。

滾蛋吧，腫瘤君

癌症，也就是惡性腫瘤，正摧殘著無數患者。

世衛組織今年2月發布了《2020年世界癌症報告》。報告預計，2018年，全世界約有960萬人死於癌症。

《2020年世界癌症報告》 (圖源：WHO)

而中國，佔新增癌症病例的23%以上，死亡人數約佔全球的30%。

「惡性腫瘤死亡佔居民全部死因的23.91%」

癌症的根本原因在於基因突變。

人體之中的基因有上萬個，具體個數還不得而知，學界還存在爭論。而其中和癌症直接相關且已知的，大概有100多個。

人成長的過程，其實就是細胞增殖的過程，這是生物體的重要生命特徵，細胞以分裂的方式進行增殖。

細胞分裂，會連帶著基因一起複製，從而保證遺傳性狀的穩定性。

人體不同的細胞其生命周期是不一樣的，以具有凝血作用的血小板為例，其壽命只有7-14天。

也有一些活的比較長，比如紅細胞，平均壽命可以達到120天，骨細胞差不多10年才更新一次。

當然，對於心肌細胞、神經細胞這樣的不可再生細胞來說，你活多久，它們就活多久。

為了維持正常的機理，細胞會不斷分裂替代死去的細胞。在人活著的幾十年裡，細胞會發生多次增殖分裂，再加上需要複製的基因如此之多，很難不出錯。

這些複製出錯的細胞，不會像工廠的次品一樣被銷毀，相反，它們還具有無限增殖、可轉化和易轉移三大特點。

它們，就是癌細胞。

肺癌細胞 (圖源：Cancer Research UK)

癌細胞很大，1個頂5個正常細胞。

上面提到的人體細胞分裂是有次數限制的，一般認為約為50多次。但癌細胞不一樣，它可以無限增殖。

簡單來說，它不遵守「計劃生育」政策。

所以，癌症，特別是發展到晚期，在癌細胞數量已經很多的情況下，是很難治癒的。

而我們常說的癌症晚期，其實就是癌細胞已經擴散到了全身，導致病情失控，這就是由癌細胞已轉移的特點導致的。

毫不誇張的說，它們是人體內的「流浪殺手」。

這個殺手每年害死的人以百萬計。有沒有什麼治療手段呢?

治療，千斤難敵四兩

大家最熟知的治療癌症的方法，無疑就是手術和化療。

手術就是將癌細胞病灶切除，但這種方法治不了已擴散的癌症，對於某些特定的癌症，如白血病也無可奈何。

化療也就是化學藥物治療，其實就是吃藥。這種方式對人體正常細胞的傷害很大，常伴隨著脫髮、出血和嘔吐等症狀。

除了這兩種，還有放射治療、免疫治療、靶向治療等。這些治療方式也並非一勞永逸，經常會出現癌症復發的情況。

上周，一篇新發表的研究成果宣稱可以有效治療癌症，解決了復發的問題，並且突破了現有遞送系統潛在毒性和腫瘤細胞編輯效率低兩大阻礙。

發表該成果的以色列研究團隊稱：

"...具有潛力永久破壞腫瘤存活的基因，其可以克服傳統癌症治療的重複給藥的限制，提高治療效果，並且需要的處理較少"。

我們先來看一下這次實驗的成果：

一次腦內注射治療，患癌小鼠平均壽命增加一倍，抑制腫瘤生長50%，提高生存率30%!

抑制腫瘤生長，並提高實驗小鼠80%的總生存率!

這一治療方案不同於手術和化療，它從癌細胞產生的根源入手：既然細胞分裂過程中難免出現基因突變，那我把這種突變切除不就好了嗎?

為此，研究團隊開發了一種用以運送切除工具的東西，非病毒脂質納米顆粒(LNP)：

LNP製備圖

脂質納米顆粒(LNP)技術比較成熟，常用來遞送RNA藥物、疫苗或基因編輯工具等。在一般我們接種的滅活疫苗中，通常也會用脂質物來包裹弱化或滅活的毒株。

LNP有什麼好處呢?

在此之前，人類也用過其他東西，比如病毒還運送RNA藥物、疫苗等。比如這兩天才出來的阿斯利康新冠疫苗，用的就是毒性弱化的腺病毒為載體。

這種運送系統是有風險的，因為它本身就具有一定毒性。

用LNP就完全沒有這種問題。

運送系統潛在毒性的問題得到了解決，那麼基因編輯的效率怎麼提高呢?

　　魔盒中的希望

上個月，今年的諾貝爾化學獎授予了兩位研究CRISPR/Cas9基因編輯技術的女科學家。

CRISPR/Cas9基因編輯技術正是此次以色列團隊中採用的方案。

CRISPR是原核生物基因組內的一段重複序列，是細菌在與病毒的鬥爭中形成的一種免疫機制。

CRISPR/Cas9系統的結構並不複雜，可以說是簡約高效：

CRISPR結構(圖源：http://blog.sciencenet.cn/blog-3160644-983657.html))

左邊的Cas基因目前已經發現了10個，其中Cas9是發展最為成熟的一種，因此也被廣泛應用。

右邊被稱作CRISPR序列(CRISPR array)，最重要的是間隔區，其中包含了病毒的DNA信息，相當於一個病毒DNA黑名單。

從上面的LNP製備圖中我們可以發現，脂質物組成了一個圓，將Cas9基因和sgRNA包裹在其中。

進入人體後，外層的脂質會在細胞中酶的作用下被分解，內部的Cas9基因和sgRNA就暴露了出來。

sgRNA即嚮導RNA，其作用在於指導Cas9識別癌細胞的基因靶位，Cas9則會像剪刀一樣將癌細胞的基因剪斷。這樣一來，癌細胞就無法再複製了。

在動物實驗中，這一技術表現出來的編輯效率很不錯。在針對膠質瘤的實驗中，其可對高達約70%的癌細胞基因組進行編輯，而在卵巢癌實驗中，這一比例達到了約80%。

這一比例越高，對癌症基因的阻斷效果就越好。

更重要的是，CRISPR/Cas系統這個免疫武器是有記憶的，癌細胞的DNA片段被存在間隔區黑名單中。當這些癌細胞嘗試複製基因的時候，就會被再次切斷。

被切斷的基因組將變為線性，無法進行複製和表達，最終被酶降解掉。

需要說明的是，利用CRISPR/Cas9基因編輯技術治療癌症並不是該團隊的首創，這一想法在幾年前就已經提出了。

就在今年年初，武漢大學的研究團隊就開發了一種基於天然聚合物的基因治療遞送系統，將CRISPR-Cas9基因編輯質粒特異性遞送至腫瘤細胞核。

以色列團隊此次實驗的意義在於，它首次證實CRISPR/Cas9系統可以有效治療活體動物轉移性癌症的研究。

此外，CRISPR/Cas9-LNP治療方案僅針對的是膠質母細胞瘤和轉移性卵巢癌。不過，膠質母細胞瘤是最惡性的膠質瘤，5年存活率不足10%;卵巢癌又是婦科常見的惡性腫瘤之一。以色列團隊選擇這兩種癌還是很有代表性的。

技術和原理是相通的，運用到其他類型的癌症上理論上也是可行的。

除了癌症，在其它病症治療方面也已經有了成功的動物實驗先例。

2017年，美國國家眼科研究所研究人員吳志健(音譯)及同事利用CRISPR/Cas9基因編輯技術成功阻止了實驗鼠視網膜退化並改善了視覺。

有人稱基因編輯是「潘多拉魔盒」，可能汙染人類基因，甚至導致人類滅絕。而我認為，在那之前，或許它可以拯救更多人。

畢竟，除了災禍和瘟疫，魔盒裡面也還有希望。

人類毫無疑問是脆弱的。但幸運的是，總有那麼一小群人在保護我們，嘗百草的李時珍是，穿梭在病房間的醫護是，實驗室裡埋頭苦幹的科學家也是。

作為享受這些成果的普通人，我們向這些保護者致以敬意，也希望這些技術早日投入臨床。

或許，就在你讀完這篇文章的時候，就有一個人因為癌症離開了這個世界。

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參考資料：

《2020年世界癌症報告》 https://publications.iarc.fr/586

Daniel Rosenblum, Anna Gutkin, et al. : CRISPR-Cas9 genome editing using targeted lipid nanoparticles for cancer therapy. Science Advances18 Nov 2020: Vol. 6, no. 47, eabc9450

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