來源：咚咚癌友圈 ID:sw315ddayq 作者 咚咚醫學部
CRISPR-Cas9技術，中文翻譯叫做「基因編輯」技術。這項技術被稱為「人類最接近上帝的發明」，是現今人類在基因領域所取的最高成就之一。
簡單來說，這項技術允許我們在細胞裡，快速高效的改造我們的基因。比如我們不想要某個基因A，我們可以把它剪掉；如果基因A壞了，我們也可以嘗試把它換成更好的基因B。
基因是人體最大的奧秘，我們的生老病死，智商高低，外貌性格全都取決於它，用好了，便能破解我們人體的終極密碼。基因編輯有個別稱叫做「基因魔剪」，形容的正是它具備的神奇魔力。
如此重要的技術，全世界的科學家們都在卯足了勁加快研究速度，中國當然也不例外。然而，就在基因編輯技術研發形勢一片大好的時刻，一位來自中國的「瘋狂科學家」擅自將基因編輯技術用於人體胚胎，並誕下兩位「基因編輯」的胎兒。
這樣的瘋狂舉動嚴重違背倫理，不僅會給兩位嬰兒帶來無法估量的危害，修改後存在未知風險的基因更會通過兩位孩子繼續傳遞給後代，這將對人類群體造成不可估量的潛在風險和危害。
一時間，中國學術領域遭遇了全世界學者們的一致指責，而中國基因編輯技術的研發進步，也一度陷入冰點。在基因編輯領域，中國跌了慘痛的一跤。
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不負責任地打開「潘多拉魔盒」
瘋狂科學家的「惡魔」行徑
2018年11月28日，一位文質彬彬的發言者在第二屆國際人類基因組編輯峰會上侃侃而談，做了一份關於「人類基因編輯研究」的報告。這位報告者叫做賀建奎。
賀建奎在會議上的「自信」發言
在現場報告及此前發布的公開視頻中，賀建奎公然宣稱他已經完成了人體胚胎基因編輯的臨床試驗，並誕生了露露和娜娜兩位嬰兒。
「在這一對夫婦（指基因編輯胎兒的父母）這兒，我感到很自豪，無比自豪。」賀建奎認為自己基因編輯嬰兒是有巨大意義的。賀建奎聲稱，他的研究組對兩個嬰兒的CCR5基因進行編輯和修改的目的是為了達到免疫愛滋病毒的目標。
為此，賀建奎先是聯繫了愛滋病患者組織，在隱瞞基因編輯的危害及風險的前提下吸引愛滋病家庭參與他的臨床試驗項目，成功騙取到兩百多個家庭的信任；隨後，賀建奎疑似以偽造「倫理審查批件」的方式開展了臨床試驗。直至兩位「基因編輯」胎兒的降生。
基因編輯雖是如今最炙手可熱的黑科技，但它本身仍存在一些尚未完善的漏洞：如CRISPR技術存在的「脫靶」風險，可能對編輯對象的其餘基因造成不可控的修改；而CCR5基因雖是愛滋病毒入侵人體的一種通道，但它本身還具備人類對於其他病毒的免疫力，近期有研究指出，CCR5基因突變可能造成壽命的縮短。
就像上文提到的，貿然進行人體胚胎基因編輯，不僅會給兩位嬰兒帶來無法估量的危害，修改後存在未知風險的基因更會通過兩位孩子繼續傳遞給後代，這將對人類群體造成不可估量的潛在風險和危害。
賀建奎的報告一出，立即在國際學界引發了地震：
百餘名中國研究者發表《聯署聲明》，批評「這項所謂研究的生物醫學倫理審查形同虛設，直接進行人體實驗，只能用瘋狂形容」，並表示鑑於CRISPR基因編輯技術的脫靶問題，「直接進行人胚胎改造並試圖產生嬰兒的任何嘗試都存在巨大風險」。愛滋病研究專家、國家衛健委、中國細胞學會幹細胞分會、人類胚胎基因組編輯委員會、美國科學院也都先後發表了聲討聲明。
最終賀建奎因非法實施以生殖為目的的人類胚胎基因編輯和生殖醫療活動，構成非法行醫罪，被判處有期徒刑三年。但因為賀建奎事件，中國學界承受了巨大的壓力，在基因編輯領域，可以說中國跌了慘痛的一跤。
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「基因編輯」抗癌先驅盧鈾教授
為中國在基因編輯領域扳回漂亮的一局
賀建奎的瘋狂試驗，讓中國在基因編輯領域跌了慘痛的一跤，受到了世界學界的廣泛指責。然而，中國學者們對前沿技術的探索未曾停步，從哪兒摔跤，就要從哪兒站起來。基因編輯技術同樣不例外。
2020年4月27日，華西醫院腫瘤中心主任盧鈾教授主持的全球首個基因編輯技術改造T細胞治療晚期難治性非小細胞肺癌的臨床試驗結果，正式發表在了《自然.醫學》雜誌上。
盧鈾教授（圖片來源於百度）
簡單說來，中國人領銜的，世界上首個基因編輯技術用於抗癌的臨床試驗，已經初步取得了令人滿意的臨床結果。這份答卷為在中國在基因編輯領域扳回了漂亮的一局。
而盧鈾教授領導的臨床試驗，採取的方法是通過基因編輯技術改造免疫細胞，將改造完成後成熟的免疫細胞「特種兵」回輸入人體體內，這樣的開創性的基因編輯臨床試驗是完全合乎倫理以及試驗安全性的。
這個世界首創的臨床試驗，還要從四年前說起。
2016年10月，中國四川的華西醫院正式啟動一項利用基因編輯技術（CRISPR-Cas9）改造T細胞進而用來抗癌的臨床試驗，當年的10月28日，第一位肺癌志願者接受了基因編輯改造後的T細胞回輸治療。
這在當時是全球範圍內，CRISPR-Cas9基因編輯技術第一次用於人體試驗。當時這則消息，引起了國內外專業媒體的高度關注，甚至連頂尖的學術雜誌《自然》都為此發了新聞稿。
在華西醫院啟動第一項用於癌症病人的臨床試驗以後，世界各國陸陸續續都啟動了類似的臨床試驗。
如今四年過去了，這個萬眾矚目的臨床試驗結果到底如何？
盧鈾教授交出了一份讓世界學界滿意的答案。2020年4月27日，華西醫院腫瘤中心主任盧鈾教授主持的全球首個基因編輯技術改造T細胞治療晚期難治性非小細胞肺癌的臨床試驗結果，正式發表在了《自然.醫學》雜誌上。
這個臨床試驗入組的都是其他多種標準治療失敗的晚期、難治性非小細胞肺癌患者，坦率地講這些病友如果不參加這個臨床試驗，事實上也已經不存在公認有效的其他治療方案，因此讓這樣一批極端難治的晚期肺癌患者來參加這個充滿風險和未知的臨床試驗，是符合倫理要求的。
盧鈾教授的團隊所採用的治療方案，簡單概況一下，就是先從患者外周血中把單個核細胞分離出來，然後利用基因編輯技術把這群細胞中的PD-1這個基因敲除，然後利用專門的培養基、細胞因子和刺激因子把其中的T細胞擴增和活化出來，回輸給病人。下圖是臨床試驗大致的流程圖：
一共有17名晚期難治的非小細胞肺癌患者入組，從病人身上抽血，然後拿到實驗室進行改造，到可以回輸給病人，平均需要25天，最短的17天，最長的40天，有5名患者等不到第一次細胞回輸，就退出了臨床試驗。（2名患者是由於疾病進展不能再參加了，1名患者自己返回不想回輸了，1名患者由於肺部感染要先去抗感染治療了，還有1名患者是由於類風溼性關節炎突然加重不適合接受細胞回輸了）
所以，最終只有12名患者接受了基因編輯改造的T細胞回輸治療，平均每個人回輸的細胞總數是1.33*109，治療後主要的結果如下：
治療安全性可控。12名患者中沒有人出現3級以及3級以上的較為嚴重的不良反應，發生的都是1-2級常見的輸液反應、骨髓抑制等。其中1名患者出現了1級的心律失常，考慮和回輸的細胞中少量T細胞可能攻擊了心臟細胞有關，不過該患者經過積極治療，副作用緩解，後續還接受了第2、第3次細胞回輸，並未出現嚴重的不良反應。
在免疫治療層面，基因編輯有較好的效果。這主要表現在基因編輯改造以後的T細胞可以長期在患者的外周血以及腫瘤組織中找到，持續的時間甚至超過1年以上。基因編輯改造的T細胞回輸以後，外周血以及腫瘤組織中T細胞的類別、多樣性都發生了改變，甚至出現了一部分高度懷疑是特異性針對癌細胞的抗癌的T細胞，這類細胞的比例有所提高。此外，基因編輯的T細胞回輸以後，抗癌的細胞因子分泌增加了。諸如此類，種種跡象表明，至少從免疫學角度評價，基因編輯改造的T細胞有一定的作用。
從臨床療效上講，「基因編輯」同樣有較好抗癌作用，並且存在持續改進的空間。12位晚期難治性的非小細胞肺癌患者接受治療，2名患者疾病穩定，中位總生存期為42.6周。其中1名療效維持時間最久的病人療效維持時間76周。這位患者治療後1年，複查PET-CT發現全身的病灶只剩下1處殘留代謝活性。
一個晚期復發難治的非小細胞肺癌，基因編輯改造後的T細胞回輸讓這位患者療效維持了76周，實屬不易，也讓我們看到了「基因編輯」抗癌所蘊含的巨大希望。當然，這個臨床試驗在充滿了巨大希望的同時，也存在一定的改善空間。
首先，是2016年時所採用的基因編輯技術還比較落後，整體的基因編輯效率偏低，大約只有5%左右的細胞完成了編輯；
其次，病人外周血中分離的單個核細胞中真正能識別癌細胞、真正能抗癌的T細胞比例很低，未經篩選直接基因編輯，哪怕最終擴增的T細胞總數達到了上億個細胞，但是其中真正能抗癌的T細胞可能只有幾萬、十幾萬個，依然數量有限；
最後，癌細胞極其聰明，會開發出多種針對性的免疫逃逸的辦法，單獨使用T細胞回輸，即使有效，療效也很難長期保持。未來，我們或許需要考慮更複雜的設計或者聯合治療。
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中國人的研究並不孤單！全球頂尖學者
在「基因編輯」抗癌領域亦有收穫
無獨有偶，在盧鈾教授開展了「基因編輯」臨床試驗後，國際上的一些頂尖大牛也陸續開展了「基因編輯」用於抗癌臨床試驗，均有一定斬獲。
2020年2月6日，《科學》雜誌率先報導了美國賓夕法尼亞大學免疫細胞治療鼻祖之一的Carl June教授領導的美國第一項CRISPR-Cas9基因編輯技術抗癌的臨床試驗結果。Carl June教授的技術相比更加複雜：
Carl June教授利用CRISPR-Cas9基因編輯技術一次性敲除了人體免疫細胞的三個基因，分別是TCR的α鏈、TCR的β鏈以及PD-1基因。在已有的靶向NY-ESO-1的TCR-T技術基礎上同時敲除3個基因，然後再擴增、活化和回輸，這樣的治療方案相比難度更高，改造後的免疫細胞「特種兵」也具備更廣泛的靶點目標。
由於臨床實驗過於複雜，可行性和安全性是這項臨床更加關注的研究目標。2名極端難治的多發性骨髓瘤和1名復發難治的晚期肉瘤患者在接受了Carl June教授研發的，「基因編輯改造+轉基因編程」複雜的T細胞回輸後，結果顯示：
免疫細胞基因編輯的效率達到了15%-45%，改造後的細胞可以在病人外周血和腫瘤組織中長期存活、經過三四個月後部分T細胞變成了中心記憶性T細胞（意外之意，初步獲得了抗癌的記憶功能）、有1個病人靶病灶出現明顯的縮小（不過療效只維持了4個月左右）。
總體而言，這項臨床試驗同樣證實了基因編輯的安全性以及初步的療效。下圖顯示了一位靶病灶明顯縮小的患者的影像片子的變化圖：
在未來的臨床試驗中，我們也希望看到盧鈾教授團隊能創造更加完善的基因編輯療法，創造癌症免疫治療更加圓滿的未來。
參考文獻
[1]. Safety and feasibility of CRISPR-editedT cells in patients with refractorynon-small-cell lung cancer.https://doi.org/10.1038/s41591-020-0840-5
[2]. CRISPR-engineered T cells in patients withrefractory cancer.10.1126/science.aba7365(2020)