從麥克斯韋妖到量子生物學，生命物質中是否潛藏著新物理學？

導語

直到著名的麥克斯韋妖（Maxwell&39;s demon）圖3顯示的是一盒氣體被帶有小孔的屏障分成兩個腔室，（綠色的）分子可以一個接一個地通過小孔。一扇小門阻擋著小孔，並且由麥克斯韋1867年構想的小妖所把守：小妖觀察隨機運動的分子，它可以打開或關閉小門，從而讓快速的分子從右邊移動到左邊，讓緩慢的分子向反方向移動。然後，這個機制就可以用來將無序的分子運動轉化為定向的機械運動。

幾十年來，這個「小妖」像一個令人頗感為難的事實處於物理學的核心位置，大多數時候它只是被當作一個理論難題忽略掉。在麥克斯韋提出這個思想實驗一個世紀以後，科學家們在他的出生地愛丁堡的一個實驗室裡製造出了一個真正的小妖。實驗中用到了一個分子環，它可以在兩端有阻攔物的棒上來回滑動。在棒的中間有另一個分子，它可以以兩種構象存在——一種阻止分子環滑動通過，另一種允許分子環通過。這個分子因而就像是一扇門，類似於麥克斯韋最初構想的可以移動的小門[17]。

由於這個實驗的引導，眾多的小妖設備紛紛出現，包括由芬蘭阿爾託大學納米科學小組的 Jukka Pekola 和紐約大學石溪分校的 Dmitri Averin 建造的信息驅動冰箱[18]。在這個冰箱裡，氣體分子被禁錮於一個雙面納米尺寸的盒子中的單個電子取而代之，這個盒子與熱浴耦合。冷卻循環利用盒子中具有特定電子能量的兩個簡併態的存在。在循環最開始，電子處於一個確定的非簡併態。外加電場將電子能量提高到簡併能級，這樣電子可以以相等的概率停留在兩種狀態中的任何一種。

這種不確定性的引入意味著電子的熵增加，而熱浴的熵，也就是溫度相應減少。此時與第一個單電子盒子耦合的另一個盒子扮演小妖的角色，它探測電子處於兩種狀態中的哪一個，並自動將信息反饋給提供驅動的電場，電場利用這個信息快速將電子返回到初始的非簡併態，從而完成整個冷卻循環。研究人員發現，每次循環產生1比特信息——對應電子所處的狀態——的過程能夠以75%的平均效率從熱浴中提取熱量。麥克斯韋是對的：信息確實可以作為一種驅動燃料。

因為分子速度是溫度的度量，所以小妖實際上是利用分子的信息在盒子裡製造了一個熱量梯度。然後，工程師就可以利用這個熱量梯度來提取能量，做有用功。從表面上看，麥克斯韋設計了一臺純粹由信息驅動的永動機，違反了熱力學第二定律。

為了解決這個悖論，必須將信息量化並正式包含到熱力學定律中。現代資訊理論[4]的基礎由克勞德·香農（Claude Shannon）在上世紀40年代末奠定。香農將信息定義為不確定性的減少——例如，通過檢查擲硬幣的結果來降低不確定性。擲硬幣確定正面朝上還是反面朝上時獲得的信息就是熟悉的二進位數字，或者說比特。為了結合香農的資訊理論與熱力學，信息被定義為負熵。因此，小妖為獲得熱力學優勢而獲取的任何信息都必須在某個階段以熵的增加為代價——例如，當小妖對於分子信息的記憶被清除和重置以便能夠重複循環時。

麥克斯韋只是構想了關於小妖的思想實驗，但如今納米技術的進展使得通過實驗實現這個基本想法成為可能。數十億年來，生命甚至一直在製造和利用各種各樣的「小妖」。它們充滿了我們的身體[5]。複製DNA的分子機器、沿著纖維的物質運輸，或者穿越細胞膜的質子泵的運轉非常接近理想的熱力學極限。它們遊走在熱力學第二定律的邊緣以獲得能量優勢[6-7]。人類大腦的連接中也使用了一種「小妖」——電壓門控離子通道——來傳播電信號。這些離子通道保證大腦能夠以相當於一個微弱燈泡的能量運轉，儘管它具有相當於一臺兆瓦量級超級計算機的強大功能[8]。

2. 生物信息的環境性質

「小妖」僅僅是生命的信息冰山之一角。生物信息遠遠超出了優化能量預算的功能；它經常扮演管理者的角色。我們可以考慮受精卵發育為胚胎（圖4）的過程。它在每一個階段都受到由多種物理和化學過程精細調節的信息網絡的監督，所有這些安排使得最終複雜的形式以正確的結構和形態出現。

圖4：人類胚胎，8-9周，38毫米長 | 圖片改編自Anatomist90，維基共享

利用基因調控網絡中的信息流來模擬胚胎發生的嘗試已經取得了顯著成功。加州理工學院的 Eric Davidson 和同事們從化學上描繪出了控制海膽早期發育的基因網絡的完整連接圖像。通過跟蹤信息流，研究小組編寫了一套電腦程式來逐步模擬網絡動力學。在每一個階段，他們將迴路狀態的計算機模型與觀察到的海膽發育階段進行比較，結果獲得了令人印象深刻的匹配結果。研究人員還在計算機模型中探討了用化學方法讓特定基因沉默的影響，以預測發生突變的胚胎會遭遇什麼；結果他們的模型與實驗觀察再次相符[9]。普林斯頓大學的 Thomas Gregor 和 William Bialek 領導的小組一直在研究果蠅發育的早期階段，特別是其獨特的形態特徵最初是如何出現的。在發育過程中，細胞需要知道它們在三維空間中相對於其他細胞的位置。那麼它們如何獲得位置信息呢？人們很早就知道，細胞具有一種基於化學梯度的 GPS，而化學梯度又進一步由特定基因的表達水平調節。普林斯頓大學的研究小組最近將注意力集中在四種所謂的間隔基因上，這些基因通過在身體構造上形成間隔或條帶為胚胎的形態奠定基礎。研究人員發現，細胞利用貝葉斯概率從基因表達水平中提取最佳位置信息，精度達到了驚人的1%。他們還將貝葉斯優化模型應用到突變菌株上，並正確預測胚胎變化後的形態[10]。

圖5：果蠅早期胚胎中的間隔基因，它們的突變會導致特定身體片段的缺失 | Haecker A, Qi D, Lilja T, Moussian B, Andrioli LP, Luschnig S, Mannervik M

這些分析提出了一個關鍵的哲學問題，直指物理學和生物學概念不匹配這一問題的核心。基因調控網絡的研究和貝葉斯算法的應用目前被視為現象學模型，在這裡，「信息」是產生真實生物體的逼真模擬的一種方便的替代品或標籤。但麥克斯韋妖給我們的啟示是，信息實際上是一個物理量，它可以深刻地影響物質的行為方式。香農定義的信息不只是一個非正式參數，它是一個基本的物理變量，在熱力學定律中佔有一席之地。

香農強調，他的資訊理論純粹是處理信息流動的效率和能力，並不包含所傳達信息的含義。但在生物學中，意義或環境至關重要。如何才能從數學層面上探得指導、監督或環境信息的性質呢？有一種方法是分子生物學中所謂的中心法則——這是克裡克（Francis Crick）和沃森（James Watson）在推導出DNA雙螺旋結構大約十年後創造的一個術語，中心法則認為，信息是單向流動的，從DNA到製造蛋白質的機器，再到生物體。我們或許稱之為「自下而上」的流動。

如今我們早已得知：生物學中的信息傳遞是一個雙向過程，包括反饋循環和自上而下的信息流。例如，如果培養皿中的細胞過於擁擠，它們就會停止分裂，這種現象被稱為接觸抑制。此外，國際空間站上的微生物實驗表明，細菌在失重環境下會表達的基因可能與在地球上不同。顯然，系統層面的物理作用會在分子水平上影響基因表達。

美國塔夫茨大學艾倫發現中心的 Michael Levin 和同事們的工作為自上而下的信息流提供了一個引人注目的例子。Levin 的小組正在探索，對於控制一些生物體的生長和形態而言，系統層面的電模式如何能像機械力或化學模式一樣重要。健康細胞是電極化的：它們通過泵出離子，在細胞壁兩側維持幾十或幾百毫伏的電勢差。與之相反，癌細胞則傾向於去極化。Levin 的小組發現，在多細胞生物中，跨組織的細胞極化模式在生長發育、傷口癒合和器官再生中發揮著關鍵作用。通過從化學上破壞這些電極化模式，可以產生新的形態秩序[11]。扁形動物門渦蟲綱的片蛭科生物（planaria，一類簡單的兩側對稱動物）可以作為方便的實驗對象。如果一隻普通的蟲子被切成兩半，頭部的一半會長出一條新的尾巴，尾巴的一半會長出一個新的頭部，這樣就形成了兩隻完整的蟲子。但通過改變傷口附近的電極化狀態，可以形成有兩個頭或兩個尾巴的蟲子（圖6）。

圖6：這隻雙頭蟲是通過操縱電極性創造出來的。當這種蟲子被切成兩半時，它會繁殖出更多的雙頭蟲，就好像形成了一個不同的物種，儘管它和正常的單頭蟲有著相同的DNA。整個身體發育的信息以某種方式表觀遺傳給了後代 | Adapted from T. Nogi et al., PLOS Negl. Trop. Dis. 3, e464, 2009

令人驚訝的是，如果將這些怪物切成兩半，它們不會恢復到正常形態，相反，雙頭蟲會產生更多的雙頭蟲，雙尾蟲同樣如此。儘管它們都擁有相同的DNA，看起來卻像是不同的物種。系統的形態信息必然以一種分布式的方式存儲在截斷的組織中，並在基因水平指導合適的再生。但這一切是如何做到的？是有一套電信號密碼與遺傳密碼同步運作嗎？

表觀遺傳學是在不改變DNA序列的前提下，通過某些機制——比如超出基因層面的物理作用——引起可遺傳的基因表達或細胞表現型的變化。對表觀遺傳的信息存儲、處理和傳輸機制，我們知之甚少，但它們在生物學中的作用至關重要。若要取得進展，我們需要發現電的、化學的、基因的這些不同類型的信息模式如何相互作用從而產生一個調節框架，管理生命物質的組織，並將其轉化為特定的表現型。

用信息的術語而非純粹的分子術語來思考生命物質的物理學，就像計算領域軟體和硬體之間的區別一樣。正如要完全理解一個特定的計算機應用程式（例如PowerPoint）需要對軟體工程原理和計算機電路的物理理解得同樣多，只有當生物信息動力學的原理被充分闡明，我們才能理解生命。

3. 動力學的新概念

自牛頓的時代以來，一種基本的二元論就滲透於物理學。雖然物理狀態會隨著時間演化，但底層的物理學定律通常被認為是不變的。這個假設是哈密頓力學、軌跡可積性和遍歷性的基礎。但是，不變的定律不那麼適用於生物系統，在生物系統中，信息的動態模式與隨時間變化的化學網絡相耦合，而表達的信息——例如基因的開啟——可能既依賴於全局或系統的物理作用，也依賴於局部的化學信號。

生物學演化具有開放的多樣性、新穎性和不可預測性，這也與非生物系統隨時間變化的方式形成鮮明對比。然而，生物學並不意味著混沌，我們可以找到許多發揮作用的規則的例證。以通用的遺傳密碼為例，核苷酸三聯體 CGT 編碼胺基酸中的精氨酸。雖然這個規則沒有什麼已知的例外，但把它看作像是萬有引力定律一樣一成不變的自然法則是錯誤的。幾乎可以肯定的是，CGT分配給精氨酸作為密碼子是數百萬年前從一些更早更簡單的規則中出現的。生物學這樣的例子比比皆是。

對生物系統變化的一個更逼真的描述將是，動力學規則作為系統狀態的函數而變化[2, 12]。依賴於系統狀態的動力學為各種新奇行為開闢了廣闊的圖景，但它還遠不是一個正式的數學理論。為了理解這當中可能需要什麼，不妨將它與一盤西洋棋做類比。在標準西洋棋中，系統是封閉的，規則是固定的。從傳統的初始狀態開始，棋手可以自由探索棋子的各種布局，雖然這意味著巨大的可能性，但卻受到不可更改的規則的約束，只局限於棋盤上所有可能的棋子排布的一個小子集。可能的模式雖多，不允許的模式更多——比如讓所有主教佔據相同顏色的方格。

現在想像一種經過修改的西洋棋遊戲，它的規則可以根據遊戲的整體狀態，也就是系統層面或者自上而下的標準而改變。舉一個看上去有點傻的例子，如果白棋處於優勢，那麼或許可以允許黑棋的兵既可以向前走，也可以向後走。在這個擴展版本的西洋棋遊戲中，系統是開放的，新的遊戲狀態將會出現，這是應用標準西洋棋的固定規則時根本不可能出現的。這個虛構的遊戲就像是生物學，生物體也是開放的系統，它們能夠實現非生命系統看似不可能完成的事情。

我在亞利桑那州立大學的研究小組使用了一維元胞自動機的一種修改版本，在一個捕獲自上向下信息流的簡單模型中，探索與狀態相關的動力學的影響。標準的元胞自動機是一排方格（正方形或像素），它們要麼空白，要麼是填充的（例如分別是白色和黑色）；然後根據每個元胞的現有狀態及其最近鄰的狀態，應用一套固定規則來更新它們的狀態。我們的系統有256種可能的更新規則[13]。

圖7：一維元胞自動機的演化。第一行表示初始元胞狀態，第二行表示更新規則，第三行表示下一代元胞狀態 | Cormullion/Wikipedia

要玩元胞自動機遊戲，需要選擇一個初始元胞模式——元胞模式可以方便地表示為0和1組成的二進位序列——然後反覆應用所選擇的更新規則讓系統演化。許多更新規則會導致乏味的結果，但有少數規則會產生複雜的演化模式。

為了實現修改版本的、依賴於系統狀態的元胞自動機，我的同事 Alyssa Adams 和 Sara Walker 計算耦合了兩個標準的元胞自動機。其中一個代表生物體，另一個代表環境。然後，這兩位研究人員允許生物體的更新規則在每次迭代時改變[14]。

為了確定在給定的步驟中，到底要應用256種規則中的哪一個，他們將生物體元胞自動機的元胞捆綁成相鄰的三聯體——000、010、110等等，並將每個三聯體的相對頻率與環境元胞自動機中的相同模式進行比較。這樣的安排就改變了更新規則，使其既是生物體狀態的函數——使其具有自指性，也是環境狀態的函數——使其成為一個開放的系統。Adams 和 Walker 在電腦上進行了數千個案例研究，以尋找有趣的模式。他們想要識別出既開放——生物體不會很快回到其初始狀態——又創新的演化行為。創新在這個語境下意味著，觀察到的生物體狀態序列永遠不會出現在從任何初始狀態開始的、具有256種可能的固定規則的元胞自動機中。

這就好比在修改版本的西洋棋遊戲中，四個主教最終出現在相同顏色的方格中。雖然這種開放、創新的行為很罕見，但還是出現了一些明確的例子。這個過程花費了大量的計算時間，但 Adams 和 Walker 的發現足以讓人相信：即使在他們的簡單模型中，依賴於狀態的動力學提供了通往複雜性和多樣性的新路徑。他們的研究表明，僅僅處理信息比特是不夠的。為了捕捉生物學的全部豐富性，信息處理規則本身也必須演化。

4. 量子邊緣的生命

如果生物學運用了新物理，比如依賴於狀態的動力學規則，那麼它在簡單分子和活細胞之間的哪個位置出現呢？元胞自動機模型或許具有指導意義，但它們是卡通，不是物理；它們不會告訴我們去哪裡尋找湧現的新現象。事實上，物理學中已經包含了依賴於狀態的動力學的一個熟悉例子：量子力學。在孤立的狀態下，由相干波函數描述的純量子態會以可預測的方式演化，遵循一個眾所周知的數學公式——么正演化（指量子態隨時間演化時，其波函數在任何時刻都將保持歸一化，即在空間中找到粒子的總概率等於1，是守恆的）。

但是當進行測量時，量子態會突然改變——這種現象通常被稱為波函數的坍縮。在理想測量中，波函數坍縮會將系統投射到與被測量的可觀測量相對應的一個可能本徵態上。在這一步，么正演化規則被玻恩規則取代，後者預測測量結果的相對概率，並將不確定性引入量子力學。這標誌著從量子到經典領域的轉變。因此，量子力學能告訴我們是什麼讓生命運轉嗎？薛丁格在他著名的都柏林演講中曾求助於量子力學來解釋遺傳信息存儲的穩定性。

在克裡克和沃森闡明 DNA 結構之前，薛丁格曾推斷，信息必須在分子水平上存儲於他所謂的「非周期性晶體」（不具有周期性規則排列的晶格結構，但衍射圖樣有鋒銳的尖峰）中，而這最終被證明是對作為遺傳物質載體的核酸聚合物的一個直觀描述。然而，一種可能性仍然存在，那就是量子現象在生物體中或許扮演著更普遍的角色。在之後的幾十年裡，一個普遍的假設流傳開來：在生命物質的溫暖嘈雜的環境中，量子現象將被扼殺，經典的球棒化學足以解釋生命。

然而，在過去十年左右時間裡，人們對一種新的可能性越來越感興趣——非平凡的量子現象，如疊加、糾纏和隧穿效應等，可能對生命至關重要。儘管仍有相當多的懷疑，但科學家目前正對量子生物學這一新領域進行深入研究[15]。研究專注於各種各樣的課題，如光合作用中的相干能量傳輸、鳥類的磁感知，還有蒼蠅的嗅覺反應。

在納米尺度上研究生命物質的量子特性面臨著重大挑戰。對生命運轉至關重要的系統可能只有幾個自由度，可能遠離熱力學平衡，並且可能與周圍的熱環境強烈耦合。但正是在非平衡量子統計力學領域，我們期待可能出現新物理。

一組可能相關的實驗是測量有機分子中的電子電導（載流子是電子或空穴的電導）。最近，Gábor Vattay 和同事們聲稱，許多重要的生物分子，如蔗糖和維生素D3，都具有獨特的電子電導性質，與絕緣體和無序金屬導體之間的臨界轉變點有關。他們寫道：「這些發現表明，生命物質中存在一種普遍的電荷輸運機制。」[16]儘管他們的發現並不能說明量子奇異性可以解釋生命，但他們確實暗示，在量子調諧的大分子領域，人們可能會發現薛丁格和他的同時代人所猜測的新物理學的出現。

5. 思想的碰撞

理論物理學家惠勒（John Archibald Wheeler）常說，科學的重大進展更多地源於不同思想的碰撞，而非事實的穩步積累。生物物理學處於物理科學和生命科學這兩大科學領域的交叉點。每個領域都有自己的詞彙，也有自己獨特的概念框架，物理學根植於力的概念，生物學根植於信息的概念。這兩者碰撞出的火花預示著一個新的科學前沿，在這裡，現在被正式理解為是一個物理量——或者說是一組量的信息佔據了中心位置，從而將用於統一物理學和生物學[2]。

分子生物學在過去幾十年的巨大進展很大程度上歸功於力的概念在生物系統中的應用，這是物理學對生物學的滲透。奇妙的是，相反的事情正在發生。許多物理學家，尤其是那些致力於量子力學基礎問題的物理學家，主張將信息放在物理學的核心位置，而另一些物理學家則猜測：新物理學潛藏在引人注目且令人困惑的生物體的世界中。生物學正在成為物理學的下一個偉大前沿。

參考文獻：

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[14] A. Adams et al., Sci. Rep. 7, 997 (2017). https://doi.org/10.1038/srep37716.

[15] J. McFadden, J. Al-Khalili, Life on the Edge: The Coming of Age of Quantum Biology, Broadway Books (2014).

[16] G. Vattay et al., J. Phys.: Conf. Ser. 626, 012023 (2015). https://doi.org/10.1088/1742-6596/626/1/012023.

[17] V. Serreli et al., Nature 445, 523 (2007). https://doi.org/10.1038/nature05452,

[18] J. V. Koski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111, 13786 (2014). https://doi.org/10.1073/pnas.1406966111.

作者：Paul Davies 譯者：烏鴉少年 編輯：鄧一雪