來源：生物谷
導語：新的研究顯示，在維京時代，多樣化的天花毒株廣泛存在。這為新冠溯源帶來哪些啟示？
CNN
病毒會隨著時間的流逝而變得更加致命嗎？發表在近期的《科學》（Science）上的一項發掘天花古病毒的研究，引發了相關思考。
目前我們對人類歷史上最致命的病毒——天花的進化只有淺顯的了解。與新冠病毒和許多其他致病病毒一樣，天花似乎起源於動物，可能是嚙齒類動物，並可能在數千年前蔓延到人類中。僅在20世紀，它就造成3億至5億人死亡。在世界衛生組織於1967年發起全球疫苗接種運動後，其於1980年被宣布根除。
最早被證實的天花病例是在17世紀立陶宛兒童木乃伊遺體中發現的。
黃色陰影部分即為立陶宛，紅星表示維爾紐斯市。該市是多米尼加聖靈教堂的所在地，VD21標本就是在那裡發現的，推測其年代大約為1654年。17th Century Variola Virus Reveals the Recent History of Smallpox.DOI:https://doi.org/10.1016/j.cub.2016.10.061
23日，一個國際研究小組將這一日期推回到1000年前。他們從北歐維京時代（現在的丹麥、瑞典、挪威、俄羅斯和英國）的人群遺體中找到了天花DNA。
雖然歷史記載表明，天花在3500多年前就已經存在，但還有很多不確定因素。由於這項研究，我們現在對天花病毒存在的具體認識起碼回到了公元600年左右。
新的證據打消了以前的理論，即天花可能是在摩爾人入侵期間通過西班牙、由返回的十字軍或由諾曼人通過英國傳入歐洲的。研究表明，在維京時代，天花就已經存在於歐洲，且基於2%（11/500）的陽性率，我們可以假設它的存在可能已經很普遍，或已在整個歐洲流行。
維京天花樣本地理位置和系統發育位置分布
Diverse variola virus (smallpox) strains were widespread in northern Europe in the Viking Age.DOI: 10.1126/science.aaw8977
同時，科學家們從樣本中重建4個古代天花病毒基因組，並發現這些病毒的結構與現代毒株相比有顯著差異。維京病毒走的是一條不同的進化之路，足以構成一個新支系，但它不是現代病毒的早期版本，不可能導致現代病毒的出現。但現代天花和維京病毒都是共同祖先的後裔，它們至少在1700年前就出現了分歧。
mVARV、aVARV、CMLV和TATV序列中的基因失活突變，並推斷內部節點的基因狀態
Diverse variola virus (smallpox) strains were widespread in northern Europe in the Viking Age.DOI: 10.1126/science.aaw8977
然而維京病毒比現代天花病毒擁有更多的活性基因。比較維京時代序列的基因含量，可以看出與現代天花病毒的基因含量有很大的反差。在所有現代天花病毒序列中活躍的3個基因在1000多年前的部分或全部古代天花病毒中是不活躍的。在現代天花病毒和維京時代天花病毒中無活性的10個基因中，引起無活性的突變是不同的，預測這些基因在兩個支系的祖先中都是有活性的，這表明發生了平行進化。
現代天花病毒中失活的14個基因在古序列中部分或全部具有活性，其中8個基因編碼已知的毒力因子或免疫調節劑。四個覆蓋率較高的維京時代病毒基因組的活性基因數提供了約350年期間的快照，顯示了天花病毒進化過程中基因含量的減少。這些基因組支持這樣的建議，即維京天花病毒和現代天花病毒來源於一個共同的祖先，而活性基因數的減少被推測為宿主物種內長期適應的結果。
基因隨著時間的推移而失活
Diverse variola virus (smallpox) strains were widespread in northern Europe in the Viking Age.DOI: 10.1126/science.aaw8977
此前科學家們觀察到，在自然界眾多不同的痘病毒中，較少的基因往往意味著更致命的病毒。如果把這些事實放在一起，就可能意味著現代天花病毒可能在進化過程中一反常態，變得更加致命。而大多數病毒會隨著時間的推移而變得不那麼致命。
因此，馬德裡自治大學的天花專家Antonio Alcami在同一期《科學》（Science）上寫了一篇評論，提出了天花病毒在進化過程中可能會變得更加致命的假說。
Was smallpox a widespread mild disease?DOI: 10.1126/science.abd1214
當病毒傳播到另一個動物物種時，往往會出現高毒力，正如當前新冠大流行所觀察到的那樣。
Antonio認為，上述研究為天花病毒的起源帶來了新的、具有挑戰性的視角。
所有現代天花病毒基因組的一個顯著特徵是29個基因的失活（缺失、截斷或突變），這些基因涉及宿主免疫逃避和感染更廣泛的宿主範圍。天花病毒主要和次要菌株中所有這些基因的刪除表明，它們不是人類感染所需的。免疫逃避基因的丟失可能會增加毒力，這個概念是反直覺的，但它說明了病毒造成的大部分損害是由於宿主免疫反應過度造成的。例如，痘病毒編碼的細胞因子誘餌受體可以抑制細胞因子風暴，否則會引起病變。
而上述研究中最令人意想不到的發現之一是維京古病毒株仍然保留了14個免疫調節基因和宿主範圍基因，這些基因後來在現代天花病毒中消失了。這一發現對天花病毒的進化具有重要意義。它表明，參與早期人類傳播的天花病毒表達了許多存在於低致病性痘病毒中的免疫逃避和宿主範圍基因，這些基因能夠感染各種動物宿主。因此，古老的天花病毒分離株可能不會引起嚴重的病理反應。
他猜測，也許古代的天花病毒是作為一種比較常見的人畜共患病演化而來，在人類、嚙齒類動物，也許還有其他宿主中造成了幾個世紀的輕度感染。一旦天花病毒感染在人類中建立起來，幾個世紀以來，基因逐漸發生了失活，導致產生了一種高毒性的、人類特異性的現代天花病毒，引起天花。
當病毒適應新的宿主時，它們可以失去毒力，正如在澳大利亞釋放控制野生歐洲兔群的肌瘤病毒（一種痘病毒）的嚴重性降低所說明的那樣。為什麼天花病毒在人類中向更高的毒力進化？
這可能是因為痘病毒不能建立持久性感染，感染後恢復的個體會產生終身保護性免疫，所以痘病毒被迫不斷感染新個體。觀察到的基因失活模式可能賦予了天花病毒更高效的傳播和複製能力，但病毒的毒性也變得極強。也許這推動了現代天花病毒支系的進化，導致了毀滅性的天花流行，而攻擊性較低、傳播性較低、致病性較低的古代天花病毒支系則滅絕了。
天花的演變
Was smallpox a widespread mild disease?DOI: 10.1126/science.abd1214
也就是說，病毒進化的標準觀點是病毒的毒性會變得更低，但這可能不一定是真的。而天花病毒在人類中隨著時間的推移而進化，可能有一段時間是一種相對溫和的疾病。
從這些骸骨中提取的1400年前的遺傳信息具有重要意義。雖然痘病毒與冠狀病毒的關係並不密切，但在新冠大流行中，了解古代天花變異病毒的進化史仍帶給我們一些啟示，即我們可以利用重建的基因組來追蹤病毒或其他病原體致病的步驟。