復旦大學附屬中山醫院今晨傳來喜訊：頂級生物學期刊《Cell》在線發表了復旦大學（中山醫院）肝癌研究所樊嘉院士團隊與深圳華大生命科學研究院合作的最新成果「早期復發肝癌微生態系統的單細胞全景分析」。該研究首次揭示肝癌原發腫瘤和早期復發腫瘤的免疫微生態系統存在顯著差異。
據悉，原發性肝癌在我國是高發惡性腫瘤，每年新檢出病例佔全球一半以上，致死率居高不下，成為臨床腫瘤研究的前沿熱點。復發性肝癌在肝癌手術後5年內發生率高達60%至70%，其中三分之二是在術後兩年內復發（早期復發），成為影響患者預後的關鍵因素，也是臨床研究中的難點。
研究採用單細胞RNA測序技術，從單細胞水平上揭示了早期復發性肝癌的免疫特徵和腫瘤免疫逃逸機制。研究當中揭示的復發性肝癌腫瘤細胞與免疫系統博弈的微觀過程，堪比精妙「諜戰情節」。
研究團隊發現復發性肝癌與原發性肝癌的免疫細胞類群分布有差異。在早期復發肝癌腫瘤當中，3種與腫瘤免疫相關的免疫細胞數量有顯著差異：負責免疫識別的樹突狀細胞（DC）和負責免疫進攻的CD8+ T細胞數量更多，而發揮免疫抑制作用的調節性T細胞數量更少。
專家解釋，表面看來，復發性肝癌當中，機體對腫瘤細胞的免疫識別和攻擊能力應該更強，腫瘤細胞逃逸的可能性更小。但這明顯與實際情況不相符。研究團隊由此推斷，復發性肝癌的腫瘤免疫逃逸機制與原發性肝癌不一樣。之後研究團隊發現，在復發性肝癌當中，腫瘤細胞「狡猾」得超乎意料。
「假扮平民，矇混過關」。
復發性肝癌當中的腫瘤細胞矇混過關，免疫系統不易察覺。復發性肝癌當中，有大約50%的CD8+ T細胞來自原發性肝癌，它們有免疫記憶，可以對抗原快速進行二次打擊，發揮高效的免疫殺傷作用。但在復發性肝癌中，這些CD8+ T細胞卻始終處於未激活狀態，細胞毒性低，克隆擴增數量少，根本沒有發揮免疫殺傷功能。這是什麼緣故？
復發性肝癌的腫瘤細胞是一支非常狡猾隊伍，它們也來自於原發性腫瘤細胞，卻是一個不起眼的少數派分支，容易被免疫系統忽略。具備免疫記憶的CD8+ T細胞並不認識它們，最終放任這些腫瘤細胞生長，復發腫瘤就不再受控。
「教官」半路去喝酒，「新兵」空轉悠。
復發性肝癌當中的腫瘤細胞迷惑「教官」，「新兵」得不到訓練，預備方案也失效了。在原發性腫瘤當中，機體原本有一套機制來補足上述的免疫漏洞，那就是依靠DC細胞識別腫瘤抗原，指導新的CD8+ T細胞發揮免疫殺傷功能。
然而，復發性肝癌當中的腫瘤細胞也發展出了對策，它們大量表達PD-L1分子，優先與DC細胞結合，導致DC細胞被佔位，無法將免疫激活信號傳遞給還未受過免疫訓練的CD8+ T細胞，使得新來的CD8+ T細胞不能被激活，也就發揮不出免疫殺傷功能。
中國科學院院士樊嘉教授在今晨發布會上表示，腫瘤治療已經進入免疫治療時代，研究從單細胞水平系統解析了肝癌原發和復發腫瘤的免疫微生態差異，揭示了早期復發肝癌特徵性免疫圖譜和免疫逃逸機制，為進一步提升肝癌免疫治療的療效和尋找有效肝癌復發轉移防治新策略提供更多理論依據和實驗證據，期盼發掘更多潛在治療靶點，起到治療上「1+1大於2」的效果。
另悉，復旦大學附屬中山醫院與華大基因共建「中•華精準醫學中心」成立5年來，在多組學基礎科研、臨床檢測應用以及學術交流、人才培養等方面取得顯著成效，尤其在肝癌精準醫學研究領域，雙方合作在Cell、Journal of Hepatology、Nature Communications等雜誌發表多項重要成果，未來雙方將充分發揮中山醫院在肝膽腫瘤臨床診治的特色和華大高通量多組學前沿研究技術的優勢，圍繞腫瘤精準醫學的關鍵科學和臨床問題開展系統的合作研究。
該課題得到了國家自然科學基金、上海市創新集群和廣東省自然科學基金等資助，以及頓慧醫療的技術支持。
欄目主編：顧泳 本文作者：顧泳 文字編輯：顧泳
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