核酸作為遺傳物質的發現歷程

核酸是遺傳信息的載體，是生命必需的分子，其重要性無與倫比。1868年，24歲的瑞士醫生米歇爾（Friedrich Miescher，霍佩-賽勒的學生）從白細胞核中首次發現核酸，稱之為「核素」。他還發現生殖細胞富含核酸，核酸在各種細胞中廣泛存在，細胞分裂前核酸含量會顯著增加。

Friedrich Miescher，引自百度百科

可惜的是，米歇爾經過一番研究後認為不同生物的核酸性質過於接近，無法解釋生物遺傳的多樣性，遺傳信息更可能儲存在蛋白質中。所以米歇爾最終與遺傳物質的發現失之交臂。

其實，當時的實驗技術也無法解析核酸的結構。直到1929年，美國生化學家萊文（Levene）才發現了核苷酸的基本結構，但同時又提出一種「四核苷酸假說」，認為核酸由等量的四種核苷酸構成，不可能有什麼重要功能。

1928年，英國細菌學家格裡菲斯（Frederick Griffith）發現肺炎雙球菌的轉化現象，證明了遺傳物質的存在。這個實驗在小鼠體內進行，所以稱為體內轉化實驗。

正常肺炎雙球菌有一層粘性發光的多糖莢膜，有致病性，稱為光滑型（S型）；一種無莢膜的突變型稱為粗糙型（R型），沒有致病能力（缺乏UDP-葡萄糖脫氫酶），菌落很小。格裡菲斯發現，將活的粗糙型菌和加熱殺死的光滑型菌混合液注射小鼠可以致病，而二者單獨注射都無致病性。

肺炎雙球菌的R型（左）和S型（右）。引自JEM,1944

轉化實驗說明加熱殺死的光滑型菌體內有一種物質使粗糙型菌轉化為光滑型菌。格裡菲斯稱之為「轉化因子」（transforming principle），但並未分離出這種物質。

Oswald Avery，引自百度百科

1944年，美國細菌學家艾弗裡（Oswald Avery）通過肺炎雙球菌體外轉化實驗證明DNA是遺傳物質。他將加熱殺死的光滑型菌的無細胞抽提液分離純化，依次除去各種雜質，得到純化的轉化因子，並且純化的轉化因子仍然具有類型特異的、可遺傳的轉化活性。之後對轉化因子特性的分析證明轉化因子是DNA。具體的實驗證據如下：

1. 轉化因子的化學元素分析與計算出來的DNA組成非常接近。

2. 純化的轉化因子在光學、超速離心、擴散和電泳性質上與DNA相似。

3. 轉化活性不因去除蛋白質或脂類而損失。

4. 用胰蛋白酶和糜蛋白酶處理不影響其轉化活性。

5. 用RNA酶處理也不不影響其轉化活性。

6. DNA酶可使其轉化活性喪失。

最後艾弗裡得出結論：「脫氧核糖型的核酸是Ⅲ型肺炎球菌轉化因子的基本單位」。不過有些人仍然堅持蛋白質是遺傳物質，認為他的分離不徹底，是混雜的微量蛋白質引起的轉化。

艾弗裡的論文發表於JEM，1944

1952年，Hershey和Chase的T2噬菌體旋切實驗徹底證明遺傳物質是核酸，而不是蛋白質。他們用35S標記蛋白質，用32P標記核酸。用不同標記的噬菌體感染細菌，然後測定宿主細胞同位素的位置。當用硫標記的噬菌體感染時，放射性只存在於細胞外面，即噬菌體的外殼上；當用磷標記的噬菌體感染時，放射性在細胞內，說明感染時進入細胞的是DNA。因為只有DNA是連續物質，所以DNA是遺傳物質。

1956年，Fraenkel Conrat的菸草花葉病毒（TMV）重建實驗證明，RNA也可以作為遺傳物質。他們把TMV在水和酚中震蕩，使蛋白質與RNA分開，然後分別感染菸草，發現只有RNA可以使菸草感染，產生正常後代。

這些實驗證明了核酸是遺傳物質，使核酸成為研究熱點。以至於在此後的30年間，核酸研究共獲得了15次諾貝爾獎，佔據了生物領域全部相關獎項的四分之一。