2018年2月14日 21:00:57
國信證券本文來自 於國信證券最新醫藥研報《李氏大藥廠：進入研發收穫期，確定性成長預期不斷增強》，作者分析師江維娜。
觀點提要：
李氏大藥廠是以創新和研發為導向，擁有國際化視野的優秀生物製藥企業
李氏大藥廠是以創新和研發為導向的優秀生物製藥企業，在中國製藥行業經營超過 20 年，在中國建立了堅實和不斷擴大的藥品研發、藥品製造及醫院處方藥銷售隊伍及體系。同時公司已經與約 30 家國際企業建立了廣泛的合作關係，以國際化視野在中國藥企中佔據制高點。目前在中國市場銷售的產品共有十餘種，包括「可益能」、「立邁青」、「菲普利」等知名品牌。李氏大藥廠五十餘種在研產品覆蓋心血管、腫瘤、眼科、皮膚科、婦產科、腎科等六大領域。從中長期看，公司具備穩健而持續的成長空間。
2018 年迎來業績拐點，隨著在研重磅產品線進入收穫期，公司有望迎來第二次騰飛
國信證券在 2017 年 12 月發表的深度報告《李氏大藥廠（0950.HK）：以全球資源拓展中國生物醫藥產業，面臨拐點和重估（2017-12-15）》中判斷：2007-2014 年是公司第一輪高速成長期，經歷 2015-2017 年整固投入期之後，2018年將是公司轉折年——原有產品將恢復增長，同時隨著前期大力布局和投入的在研產品成果頻出，公司將進入新一輪成長期。此次系列研發成果公告初步驗證我們的判斷，預計未來將有更多研發項目陸續達至階段性成果並予以公告。維持國信醫藥研判：假如抗肝癌的溶瘤免疫藥物 Pexa-Vec、PD-L1、無針鎮痛系統 Zingo 等全球創新產品獲批上市，公司將迎來第二次騰飛，市值有望獲巨大提升空間。
無針鎮痛系統Zingo、PD-L1 單抗藥物相繼獲得臨床批件，研發實力和布局將成為未來強勁驅動力
公司圍繞心血管、腫瘤、眼科等六大領域儲備超過 50 種在研藥物，並布局兒童藥、罕見病的研發，在研產品將於 2018年後陸續上市。其中 Zingo 作為 FDA 批准的首個無針無痛粉末注射系統已經獲得 CFDA 臨床批准，其無針藥物傳遞的給藥方式將大幅減少藥物起效時間並顯著改善兒童痛覺體驗，獲得審批政策傾斜，有望加速上市，以填補兒童局麻藥市場的空白。PD-L1 抗體藥物同樣獲得臨床批件，不同於競爭對手，公司手握全球研發進度領先的溶瘤免疫藥物並有意打造 PD-L1 與 Pexa-Vec 溶瘤病毒的聯用方案。此聯用方案已被證明在動物模型上有顯著療效，全球首個溶瘤免疫藥物T-vec 廠商安進也在進行兩類藥物聯用的研究。
投資建議：產品線擴充+創新藥物臨床新進展，成長確定性加強，提高目標估值預期，維持「買入」投資評級
維持盈利預期：2017-2019 年收入 10.28/11.76/13.57 億港元，增速為 10.5/14.4/15.4%，歸母淨利潤 2.45/2.82/3.3 億港元，增速為-2.8/15/17.2%，對應 EPS 為 0.41/0.48/0.56 港元。基於我們對公司部分引進和在研新產品的進一步分析，考慮未來 3 年業績反轉和增長提速，在研產品成果或超市場預期，尤其是溶瘤免疫藥物和免疫檢查點抑制劑等創新藥物的臨床推進，公司的業績成長確定性和市值空間預期將顯著增強。參照香港 H 股創新藥企的估值，給予 2019 年 25-28 倍PE（2018 年和 2019 年將上市的新產品業績尚未體現在盈利預測之中），未來一年合理估值提高至 14.0-15.7 港元（前次目標估值為 10.9-11.9 港元），相對於當前股價 9.62 港元或具有 45-63%收益空間，維持「買入」投資評級。
詳細內容：
一、特色局麻兒童藥Zingo 獲批臨床，上市後將填補空白市場
李氏大藥廠 1 月 26 日公告：
公司旗下聯營公司普樂藥業用於皮膚表層的醯胺局部麻醉劑的鹽酸利多卡因粉末無針經皮注射給藥系統（商品名：Zingo®），於 2017 年 12 月正式獲得中國國家食品藥品監督管理總局的臨床批准。該藥物已獲 FDA 批准生產及香港衛生署批准及籤發產品註冊證。
Zingo 是FDA 批准的首個無針無痛粉末注射系統
Zingo（Lidocaine Hydrochloride Monohydrate）是用於靜脈穿刺及靜脈插管前局部鎮痛的混合藥劑，提供注射 1-3 分鐘即見效的局部陣痛藥，FDA 批准其適用於 3 歲及以上小孩以及成人。Zingo 產品安全性和療效確切，無全身暴露。由於起效快以及患者主觀感受改善明顯，Zingo 成為 FDA 批准的首隻無針、無痛的粉末注射系。
Zingo 由美國生物製藥公司 Anesiva（前身為 Corgentech 公司）首先研製。Anesiva 致力於疼痛管理領域創新藥物的開發和商業化，曾是納斯達克上市公司，其主打產品 Adlea 同樣用於緩解位點專一的急慢性疼痛，公司在疼痛管理藥物開發領域經驗豐富。李氏的聯營公司普樂藥業於 2009 年以 271.5 萬美元購得組成 Zingo 及相關裝置連同隨附的粉末皮內注射系統若干資產及權益。普樂已於 2013 年 7 月成功獲得 FDA 就香港廠房生產 Zingo 製造設施的許可，生產 Zingo 並銷售到美國。目前公司正在廣州市南沙區生產基地擬新建專用生產車間，將此產品的生產技術從香港轉移到國內，實現本地化和國產化。
根據 PDB 樣本醫院統計結果，目前局麻藥在麻醉用藥市場份額較小，其中利多卡因是銷量數額最大的局麻藥品種，且近兩年表現出極快的增速。2016 年樣本醫院利多卡因銷售額約 9396 萬元（單方：4074 萬元，複方 5322 萬元）。利多卡因主要優點在於：作用時間短暫；無蓄積性；不抑制心肌收縮力和治療劑量下血壓不降低。與普魯卡因相比穿透力強，擴散性好，見效快，維持時間長（60 分鐘以上），局部作用強，但同時毒性也較大。
Zingo 相比傳統給藥途徑優勢明顯，獲藥監局兒童藥認證及審批政策支持
Zingo 相比傳統給藥途徑優勢明顯。目前市面上流通多為利多卡因及其複方製劑，劑型包括注射針劑和局部軟膏兩種，注射方法對兒童患者造成的痛感強，患者體驗差；而採用局部軟膏進行表面麻醉的缺點在於局部麻醉效果差。 Zingo 的研發源於牛津大學最早提出的無針藥物傳遞的基本概念，此技術原理猶如「打氣槍」：把利多卡因研磨成極細微的顆粒，放在一個有高速的氦氣的裝臵裡，將槍口貼緊皮膚，氦氣產生高速力量透過兒童表皮將粉末「打」進皮膚內。該方法起效時間可縮短至 30 秒到一分鐘，相比軟膏製劑 20-60 分鐘的起效時間優勢明顯，同時患兒的主觀反應改善明顯。
無針鎮痛開創先河，獲政策支持，預計2018 年完成臨床並報產。根據中央全面深化改革領導小組《關於改革完善仿製藥供應保障及使用政策的若干意見》，Zingo 被藥品審評中心認定為符合《意見》中列明的 30 種藥物之一（兒童用藥），在審評審批中也得到了政策支持。公司於 2016 年 11 月遞交 Zingo 用於兒童使用無針局部鎮痛的臨床試驗申請， 4 個月後即獲中國藥監局批准進行優先審核。2017 年 8 月，中國藥監局藥品審評中心與李氏共同主辦了 Zingo 產品溝通交流會，並於 2017 年 12 月正式批准臨床。公司已於 2017 年 12 月啟動了簡化的臨床研究，預計 2018 年 10 月完成臨床，12 月提交上市申請。兒童局麻藥市場的巨大空缺和審評審批的加速進行將確保 Zingo 在中國市場的競爭力。
李氏在兒童藥領域布局力度大、實力強
公司在研產品線有 50 餘種，其中包含 7 種兒科用藥，覆蓋五官科、麻醉科、罕見病三個領域。其中 Zingo 已獲得 CFDA 臨床批准，其它產品也將在 2018-2020 年間陸續進入收穫期，公司兒童藥實力不容小覷。
二、新增代理產品阿利吉侖片，實現多品種降壓藥物覆蓋
2018 年 1 月 29 日，李氏大藥廠公告：
公司已從愛爾蘭公司 Noden Pharma DAC 處獲得國際製藥巨頭諾華的原研藥物阿利吉侖片大中華地區的獨家代理權。阿利吉侖片（aliskiren）是全球唯一上市的腎素抑制劑藥物，主要用於治療原發性高血壓，可單獨使用，也可聯合其他降壓藥物使用，推薦劑量下聯合用藥比單獨使用增加降壓療效。
阿利吉侖片（aliskiren）由諾華與 Speedel 公司合作開發，於 2007 年 3 月在美國獲得批准，商品名為 Tekturna，2007年 8 月在歐盟獲得批准，商品名為 Rasilez。在中國 Rasilez 於 2010 年 3 月被 SFDA 批准。目前 Rasilez 已在 50 多個國家獲得上市批准。2016 年 7 月，Noden 公司成功從諾華收購 Rasilez 及 Tekturna。2018 年 1 月 29 日，李氏與 Noden公司達成協議，獲得阿利吉侖片在中國大陸、香港、澳門和臺灣的獨家代理權和銷售權。預計該藥物會先在臺灣、香港和澳門上市，並於 2018 年底在中國大陸上市。該藥物目前仍由諾華集團負責生產，李氏預計會在兩年左右將製劑生產轉移至國內廣州南沙基地，實現進口藥物的本地化生產。目前國內銳思力的售價約為 58 元/盒，日均服用價格約 8.2 元。
中國患者人數龐大，降壓藥物空間廣闊；阿利吉侖片是全球上市的唯一直接腎素抑制劑類降壓藥
據中國國家衛生與計劃生育計生委 2017 年發布的資料，高血壓成為嚴重威脅人民健康的主要疾病。據估算，目前中國高血壓患者人數超過 2.7 億，2013 年由高血壓帶來的直接經濟負擔達 2,103 億元人民幣，佔中國衛生總費用的 6.61%，嚴重影響人民身體健康，造成沉重疾病負擔。據世界衛生組織全球疾病負擔研究報告顯示，高血壓已成為影響全球死亡率的第二大危險因素。根據中康 CMH 資料，隨著我國對慢性病管理的重視，健康知識科普率不斷提升，醫療保障體系不斷完善，我國降血壓用藥市場表現出持續增長態勢， 2016 年全國降血壓用藥的市場規模為 809 億元人民幣，較 2015 年增長 13%。
降壓藥物經歷多個發展階段，種類繁多。高血壓屬於慢性病，患者需要長期用藥來控制血壓。高血壓藥物發展經歷了多個階段：利尿劑（1960s），β-受體阻滯劑（1970s），鈣通道阻滯劑（CCB）和血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）（1980s）以及隨後更具有特異性的血管緊張素 II 受體拮抗劑（ARB）（1990s）。2000 年後，美國 FDA 批准了多個單方（腎素抑制劑阿利吉侖片等）和複方製劑上市，成為高血壓治療的一線藥物。
當前我國降壓市場鈣離子通道拮抗劑佔據最大份額，仍然為外資主導。當前我國降壓藥物的主要品種為鈣離子通道阻滯劑、血管緊張素 II 受體拮抗劑和複方藥物。複方藥物常見的為纈沙坦+氨氯地平、厄貝沙坦+氫氯噻嗪、氯沙坦+氫氯噻嗪以及纈沙坦+氫氯噻嗪等。目前市場份額較高的廠家為諾華、賽諾菲、默沙東等，仍然為外資主導。
阿利吉侖片是全球上市的唯一直接腎素抑制劑類降壓藥。阿利吉侖片為 FDA 批准的首個也是唯一一個二代腎素抑制劑。它作用於腎素-血管收縮素-醛固酮系統（RAAS 系統）的第一步，通過直接抑制腎素，從而抑制血管收縮素 I 的產生，達到降壓作用。血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）作用於血管收縮素 I 轉換為血管收縮素 II 的步驟，血管緊張素 II 受體阻滯劑（ARB）用於阻斷血管收縮素 II 的受體的結合，這兩種藥物對 ARRA 的抑制會通過人體的反饋機制引發腎素分泌與合成的增加，進而增加血漿腎素活性（PRA）。相比之下，阿利吉侖片通過直接抑制腎素及降低血漿腎素活性（PRA）來抑制 RAAS 系統，不會引起人體負反饋，優勢明顯。同時阿利吉侖半衰期長達 40 小時，在 24 小時內的每個時間點上均能有效降壓。
與 ACEI 和ARB 藥物的不當聯用導致阿利吉侖片銷售下滑。阿利吉侖片直接抑制腎素且可口服，是一款效果良好使用便捷的抗高血壓藥物，但此前諾華直接銷售代理中該藥與 ACEI 和 ARB 的不恰當聯用導致銷售下滑：2012 年 4 月 20 日，美國 FDA 發布公告稱，在糖尿病或腎損害患者中，當使用含阿利吉侖的降壓藥與屬於血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素 II 受體阻滯劑（ARB）的其他藥物同時使用時，可能存在腎損傷、低血壓及高鉀血症的風險（三種藥物均作用於 RAAS 系統，聯用方案設計或是導致不良結果的原因）。因此，2011 年諾華的阿利吉侖片銷售額達到最高值（5.57億美元）後開始下滑。2016 年 4 月 4 日公布於美國心臟病學年會（ACC）的 ATMOSPHERE 試驗也宣布，阿利吉侖未能改善心衰患者預後，而且當其用量達到一定程度後，不良反應會增加，也無更多獲益。此後諾華因發重心向腫瘤藥物轉移，將阿利吉侖片權益出售給愛爾蘭公司 Noden Pharma DAC。
結合現有產品和在研產品，未來有望打開降壓藥物大空間
阿利吉侖與氨氯地平聯用效果良好，有望實現與李氏現有產品再寧平（鹽酸樂卡地平片）的聯用。雖阿利吉侖片與血管緊張素系統阻滯劑的聯用之路受阻，但作為一種新型的抗高血壓藥，阿利吉侖片與氨氯地平、氫氯噻嗪等藥物聯用表現良好。2008 年 1 月，阿利吉侖與氫氯噻嗪複方藥物（Tekturna HCT®），首個含有 Tekturna 的單片複方製劑在美國獲得批准。諾華阿利吉侖-氨氯地平（aliskiren-amlodipine，商品名 Tekamlo）複方藥物也已獲 FDA 批准於美國上市。這項批准以涉及超過 5000 例輕至中度高血壓患者的臨床試驗數據為基礎。一項為期 8 周的隨機-雙盲-安慰劑對照多因子研究表明，這種複方製劑可使收縮/舒張壓下降 14-17/9-11 毫米汞柱（單用阿利吉侖 4-9/3-4 毫米汞柱；單用氨氯地平 9-14/6-8 毫米汞柱。該種複方片劑已被證明降壓效果比兩種組分任何一種單獨使用時都要顯著。李氏取得阿利吉侖片在華獨家銷售代理權後，結合已有的降壓代理產品再寧平（鹽酸樂卡地平片），繼續加強自有銷售團隊建設，有望打開降壓藥物的市場空間，將腎素抑制劑類降壓藥物融入我國降壓一線市場。
管線儲備新型降壓藥物，未來將實現協同。目前李氏的心血管在研產品線中共儲備 9 個藥物，其中有兩款降壓藥物。治療原發性高血壓的阿齊沙坦片正在進行 BE 試驗，有望於 2018 年 6 月完成並申請上市。阿齊沙坦片作為新一代雙重功能的血管緊張素Ⅱ受體抑制劑（ARB），不僅能高選擇性阻斷 AT1 受體，單獨或聯合用藥均具有平穩持久降血壓作用，而且還能通過部分激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ而對糖尿病患者產生潛在的保護作用，顯示出良好的治療前景。該藥物原研為日本武田（阿齊沙坦片，Azilva），2017 年日本銷售額已超過 40 億元人民幣，目前國內尚未有仿製藥上市，恆瑞醫藥和浙江天宇藥業分別於 2017 年 8 月和 2017 年 10 月提交了上市申請，仍在審評狀態。另一款降壓藥物羅他夫辛膠囊治療攜帶特定基因型的原髮型高血壓（該基因攜帶率約 25-30%）。針對這類病人，藥物劑量是微克級別的且降壓效果好很多，效果非常平穩。目前該藥物處於臨床Ⅱ b 階段。
三、PD-L1 單抗藥物臨床獲批，或衝擊國內首個上市的PD-L1 藥物
李氏大藥廠 1 月 29 日公告：
公司旗下子公司中國腫瘤醫療有限公司（COF）的重組全人抗 PD-L1 單克隆抗體注射液（ ZKAB001）已於 2018 年 1 月 18 日正式獲得中國國家食品藥品監督管理總局的臨床批件。該藥物為全人源單克隆抗體藥物，針對多種實體瘤，李氏成為國內 5 個 PD-L1 藥物臨床獲批的公司之一。
免疫檢查點抑制劑可解除腫瘤細胞的免疫抑制，PD-1/ PD-L1 單抗藥物開啟廣譜腫瘤治療新時代
免疫檢查點是指人體免疫細胞（T 細胞）或腫瘤細胞上表達的蛋白，若 T 細胞識別腫瘤細胞上的此種蛋白，就會把腫瘤細胞識別為自體細胞而不引起免疫反應。在腫瘤細胞和 T 細胞上表達的免疫檢查點蛋白包括 PD-1/PD-L1 和CTLA-4/B7-1/B7-2。通過藥物抑制這些免疫檢查點蛋白，就能解除腫瘤細胞的免疫抑制，從而使 T細胞發揮清除腫瘤細胞的作用。目前上市和臨床試驗的免疫檢查點抑制劑主要是單抗藥物，包括 PD-1/L1 單抗。PD-1 是一類程序化死亡因子，主要位於免疫細胞 T細胞表面的受體蛋白，PD-L1 是程序性死亡受體-配體 1，在 20%~50%的腫瘤細胞表達， PD-1與 PD-L1 結合，腫瘤細胞表面 PD-L1 可以傳導抑制性的信號，減低 T 細胞的增生，從而避免腫瘤細胞被人體免疫系統識別。PD-1/ PD-L1 單抗藥物可以通過競爭性結合 PD-1 受體或 PD-L1 從而恢復 T細胞對腫瘤細胞的識別，並消滅腫瘤細胞。
目前全球市場共有 5 款 PD-1/ PD-L1 藥物獲批上市，其中兩款 PD-1 藥物百時美施貴寶（BMS）與日本小野製藥合作開發的 Opdivo 和默沙東（MSD）的 Keytruda 均在 2014 年獲得 FDA 批准上市，另外三款 PD-L1 藥物在 2016 年以後上市。2017 年 Opdivo 為 BMS 帶來約 49.48 億美元的銷售收入。小野製藥擁有 Opdivo 在日本、韓國、臺灣等地的獨家銷售權，2017 年前三季度 Opdivo 為小野製藥帶來 619 億日元（約 5.69 億美元）銷售收入。
PD-1/ PD-L1 單抗藥物開啟廣譜腫瘤治療新時代，上市後銷售額增長強勁。從獲批適應症來看，百時美施貴寶/小野製藥
的 Opdivo 和默沙東的 Keytruda 均表現出廣譜抗腫瘤性。Opdivo 和 Keytruda 都已在不同地區獲批超過 10 種適應症，且 Keytruda 已獲批用於治療高度微衛星不穩定性或錯配修復缺陷的實體瘤（首次不針對特定腫瘤瘤種而針對腫瘤標記物進行治療），各自銷售額也隨著適應症增加迅速提升。
PD-1 單抗針對多種腫瘤的反應率約為10%-30%，聯合用藥將是諸多藥企重要的研發方向。Opdivo和Keytruda獲批了
多種腫瘤的適應症，從臨床數據來看，兩種藥物針對不同的腫瘤取得的有效性數據不盡相同，客觀反應率大多在 10%-30%。
聯合用藥有望提高 PD-1/LI 研藥物的有效率，未來聯合用藥將是諸多藥企重要的研發方向。
國內PD-1/ PD-L1 單抗臨床進展如火如荼，李氏是國內PD-L1 單抗研發藥企中少數與國際合作的企業
目前在國內申報 PD-1/PD-L1 單抗藥物廠家已有十多家，獲得 16 個臨床批件。BMS（非小細胞肺癌二線）、信達生物（霍奇金淋巴瘤）和默沙東（黑色素瘤）的 PD-1 藥物已向 CFDA 遞交了上市申請，恆瑞醫藥也已有兩個適應症進入臨床三期。目前在研熱門的適應症包括非小細胞肺癌、食管癌、霍奇金淋巴瘤等。在如此激烈的市場競爭下，各公司對旗下產品的定位尤為重要。
李氏是國內PD-L1 單抗研發藥企中少數與國際合作的企業。李氏ZKAB001的細胞株引進自美國公司Sorrento Therapeutics。該公司是一家以抗體為中心的生物製藥公司，致力於開發針對癌症、炎症和自身免疫性疾病的新療法。公司的主導產品包括多個處於晚期階段的 Biosimilar 和 Biobetter 抗體以及 CAR-T 療法。引進該細胞株後，李氏完成了符合中國標準的工藝開發、質量研究、穩定性研究、臨床前安全性評價、藥效學、藥代動力學等研究內容，並實現了生產放大到 1000L 生物反應規模，顯示出其在創新藥領域的研發能力。臨床試驗方面，李氏選擇了國內知名教授作為牽頭研究者，包括：北京腫瘤醫院郭軍教授、中國醫科院腫瘤醫院吳令英教授、武漢協和醫院李貴玲教授和上海交通大學附屬第六人民醫院姚陽教授。
李氏以PD-L1 單抗為核心，打造多種聯合治療方案。李氏的ZKAB001申報的適應症是相對廣泛的實體瘤，目前李氏在研管線中有多款抗腫瘤藥物，公司希望將 PD-L1 單抗與旗下其他產品打造成組合以增強市場競爭力。其中最有前景的當屬 PD-L1 與 Pexa-Vec 溶瘤免疫藥物的聯用方案。溶瘤免疫藥物在中國市場處於空白狀態，而李氏的溶瘤病毒 Pexa-Vec 研發進度全球領先，國際多中心三期臨床順利的情況下，有望於 2020 年上市，屆時將成為國內獨家產品。李氏作為國內唯一一家同時擁有這兩類產品的企業，有望掌握市場話語權。
四、溶瘤病毒：特異性腫瘤殺手，與免疫檢查點抑制劑聯用有望成為腫瘤治療殺手鐧
溶瘤病毒（Oncolytic Virus）可感染人體細胞，並選擇性地在腫瘤細胞內複製，從而殺死腫瘤細胞。它可通過兩種途徑殺死腫瘤細胞：1）直接在腫瘤細胞大量複製並裂解細胞；2）激活宿主體內的免疫系統，從而殺死腫瘤細胞。
溶瘤病毒具有腫瘤細胞選擇性。雖然溶瘤病毒可以同時感染腫瘤細胞和正常細胞，但只能選擇性地在腫瘤細胞中複製，這是因為腫瘤細胞的細胞信號通路和細胞狀態不同於正常細胞，且一般缺乏正常細胞用於檢測並清除病毒的系統。例如，蛋白激酶 R（PKR）是一種正常細胞清除病毒的系統中必不可少的一個因子，但一些腫瘤細胞內缺乏 PKR，導致病毒可以在這些腫瘤細胞內大量複製。
溶瘤病毒清除腫瘤細胞機制之一：直接殺死腫瘤細胞。溶瘤病毒可直接殺死腫瘤細胞，這受到多種因素的影響，包括溶瘤病毒的種類、劑量以及基因改造，還包括宿主細胞的易感性、抗病毒反應等。
溶瘤病毒清除腫瘤細胞機制之二：激活宿主體內的免疫系統。在一部分腫瘤細胞被溶瘤病毒裂解之後，會釋放腫瘤相關抗原，繼而激活獲得性免疫系統，清除那些病毒沒有感染的腫瘤細胞。除此之外，它們還會釋放病原相關分子模式（ pathogen associated molecular patterns, PAMPs）、危險相關分子模式（danger associated molecular patterns, DAMPs）和細胞因子，這些分子會促進包括樹突狀細胞在內的抗原呈遞細胞（ antigen-presenting cells, APCs）。然後這一過程會激活抗原特異性 CD4+和 CD8+ T 細胞，CD8+ T 細胞激活後，即細胞毒性 T細胞，可通過識別特異性抗原清除腫瘤細胞。另外，這一過程還可以激活自然殺傷（NK）細胞，作為先天免疫的一部分，NK 細胞也可起到殺死腫瘤細胞的作用。值得注意的是，溶瘤病毒引起的免疫反應也會殺死溶瘤病毒本身，清除的程度與溶瘤病毒的種類和腫瘤部位的微環境相關。
有多種病毒可用於構建溶瘤免疫藥物。有很多種類的溶瘤病毒正在進行臨床研究，包括腺病毒、痘病毒、1 型單純性皰疹病毒（HSV-1）、柯薩奇病毒、脊髓灰質炎病毒、麻疹病毒、新城雞瘟病毒（NDV）、呼腸孤病毒等。在美國和歐洲，目前唯一上市的溶瘤病毒是安進的 T-VEC，屬於基因工程改造的 HSV-1。
Imlygic：第一個獲批的溶瘤病毒藥物。2015年10月，FDA批准了安進的Talimogene laherparepvec（T-VEC，IMLYGIC®），成為第一個，也是目前為止唯一上市的溶瘤病毒藥物，適應症為黑色素瘤。T-VEC 是減毒 HSV-1，經過基因工程改造後增強了腫瘤細胞內複製的特異性、激活免疫系統的能力，並減弱了病原性：1）T-VEC刪除了病毒的ICP34.5基因，在增強病毒複製選擇性的同時也消除了它的神經系統病原性；2）另一個重要的修飾是在病毒基因中插入了2個拷貝的人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）基因，腫瘤處釋放的GM-CSF可以會募集樹突狀細胞和巨噬細胞並促進它們的成熟，成熟的這些抗原呈遞細胞會暴露腫瘤細胞的抗原，並刺激 CD8+ T 細胞清除腫瘤細胞；3）T-VEC的另一個修飾是刪除了ICP47 基因，這一修飾能協助抗原的暴露和抗病毒、抗腫瘤免疫反應的激活。
Imlygic 為瘤內注射，直接被注射入黑色素瘤中，經基因修飾的病毒在腫瘤細胞內進行複製，最終導致腫瘤細胞破裂並死亡，從而達到縮小腫瘤的治療作用。Imlygic 平均每個病人的治療費用約為 6.5 萬美元。安進 16 年年報並未披露 Imlygic 具體銷售數據，Imlygic 與 Kyprolis、Vectibix、Nplate 等共 7 種藥物 16 年度共帶來 26 億美元左右的銷售額。
Imlygic 的III 期臨床試驗OPTiM 驗證了其安全性和有效性。OPTiM試驗招募了436名晚期黑色素瘤（不可手術切除）患者，包括 70%的 IV 期患者（27%M1a，21%M1b 和 22%M1c）和 30%的 III 期患者。試驗分成兩組，實驗組接受腫瘤處注射 T-VEC，對照組接受靜脈注射 GM-CSF。試驗的主要有效性數據是可持續的反應率（DRR），即保持至少 6 個月的完全反應（CR）和部分反應（PR），試驗數據表面 T-VEC 組的 DRR 顯著高於對照組（16.3%對 2.1%，p<0.0001）。試驗的次要有效性數據包括客觀反應率（ ORR），T-VEC 組的 ORR 也顯著高於對照組（26%對 5.7%）。但是 T-VEC 組的總體生存時間（OS）並未顯著延長（22.9 對 19.0 月，p=0.116）；另一方面，通過對於細分組別病人的分析， T-VEC 組的 IIIb、IIIc 和 IV M1b 期病人 OS 顯著延長（p<0.001）。T-VEC 的安全性也得到驗證：常見的副反應為發熱、寒慄、類流感症狀、注射部位反應和乏力，嚴重的副反應十分罕見。出現頻率大於 2%的級別 3 或 4 的副反應只有蜂窩組織炎（2.1%），沒有治療造成的死亡病例。
Imlygic 注射局部的效果很好，系統性作用不理想。在另一項對於T-VEC的II期臨床數據分析中，若把病灶部位分成T-VEC 注射部位、T-VEC 未注射部位（非內臟）和 T-VEC 未注射部位（內臟）三類，可以發現這三類病灶部位對於治療的反應率（定義為腫瘤縮小 30%以上）和中位反應時間差距很大。T-VEC 注射部位反應率遠高於 T-VEC 未注射部位（內臟），且中位反應時間也大為縮短。這表明 T-VEC 對於注射局部的效果很好，但系統性的作用較差，這意味著T-VEC可能需要與其他系統性的治療手段聯合使用。
多種溶瘤免疫藥物及聯合療法處於臨床研究階段
目前關於溶瘤病毒的臨床有近百個，部分已達臨床後期，包括 Pexa-Vec、Cavatak 等產品。另外，還有很大一部分臨床項目是關於溶瘤病毒與免疫檢查點抑制劑聯合療法。下圖小結了 T-VEC、Pexa-Vec 和 Cavatak 的部分臨床進度。
溶瘤病毒與免疫檢查點抑制劑聯用：有望成為腫瘤治療殺手鐧
溶瘤病毒與免疫檢查點抑制劑的聯用得到理論和實驗支持。PD-1 和 PD-L1 阻斷劑目前大多數是基於抗體的藥物。根據目前的臨床數據來看，其針對大部分實體瘤的有效率僅為 10%-30%。由於 PD1/PD-L1 抑制劑的工作原理在於阻斷腫瘤細胞對 T 細胞的免疫抑制，若腫瘤微環境本身 T細胞數量極少，則藥物療效將十分有限。另一方面，Imlygic 的系統性作用不甚理想則可能是由於感染後的腫瘤細胞上調了 PD-L1 的表達，加強了對 T細胞的免疫抑制，使得募集的 T細胞無法清除腫瘤細胞。那麼，一個簡單的假設就是溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑聯用，既可以使更多的T細胞被激活後進入腫瘤部位，又可以解除腫瘤細胞對T細胞的免疫抑制：這個猜想得到了細胞和動物實驗的支持。2017年5月發表在《NatureCommunications》的一項研究顯示，用改造過的牛痘溶瘤病毒（ vvDD）感染細胞後，腫瘤細胞的 PD-L1 蛋白水平上升，且 vvDD 和 PD-L1 抗體聯用有非常顯著的抗腫瘤作用。動物實驗數據顯示，對患結腸癌的小鼠單獨使用溶瘤病毒或者 PD-L1 單抗一周之後，腫瘤的大小減小了 50%，而兩者聯用能夠減小腫瘤 80%以上，其中超過 40%的小鼠體內腫瘤完全消失。並且兩者聯用能夠延長患癌小鼠的平均生存時間超過一個月。進一步的研究發現，兩種療法聯用顯著地增加了腫瘤特異的 CD4 和 CD8 陽性的 T 細胞數量，並產生了系統性的針對腫瘤的免疫反應。
多個溶瘤病毒-免疫檢查點單抗聯合治療的臨床試驗正在進行。臨床前的研究充分說明了溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑聯用在腫瘤治療上的潛力，目前也有多個溶瘤病毒-免疫檢查點單抗聯合治療的臨床試驗正在進行，主要包括 Imlygic 和 PD-1 單抗的聯合治療，另外也有溶瘤病毒和 CTLA-4 單抗的聯合治療。
Imlygic 與Keytruda 聯用客觀反應率顯著提高，已進入三期臨床。作為全球首個上市溶瘤病毒的廠商，安進早在2014年就開始布局免疫檢查點抑制劑與溶瘤病毒聯用療法。 2014 年 12 月，安進與默沙東（Merck）籤署免疫腫瘤學戰略合作，研究 Imlygic 與 Keytruda 聯合用於晚期黑色素瘤的治療，並在 2015 年將合作擴大至復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的治療。在聯合治療惡性黑色素瘤的 Ib 期臨床試驗中，21 名患者的客觀反應率為 62%（13/21），其中完全反應率為 33%（7/21）；而之前 Imlygic 的 3 期臨床數據客觀反應率為 26%，Keytruda 的客觀反應率為 33%，完全反應率 6%。這個結果表明 Imlygic 和 Keytruda 聯用的效果明顯優於單獨使用，並且臨床結果也顯示，二者聯用並未增加不良反應，安全性良好。根據安進公司官網披露，Imlygic 與 Keytruda 聯合治療的 III 期臨床正在進行中。
Imlygic 與Yervoy 聯用的II 期臨床試驗數據良好。除了PD-1單抗，Imlygic還進行了與CTLA-4單抗Ipilimumab（商品名 Yervoy）聯用的 II 期臨床試驗。此次試驗招募了患有 IIIb 到 IV 期黑色素瘤的 198 名患者，實驗組接受 Imlygic 與 Yervoy 聯合治療，對照組注射 Yervoy ，試驗結果表明聯合使用的各項數據均優於單用 Yervoy ，包括客觀反應率（ 39%vs18%）和無進展生產中位時間（8.2 月 vs 6.4 月）。
Cavatak 與免疫檢查點單抗聯用同樣擁有良好的臨床試驗數據。另一種溶瘤病毒Cavatak目前已完成II期臨床，同時也在積極開展與免疫檢查點單抗聯用的臨床試驗。Cavatak 與 Yervoy 聯合治療的 Ib 期臨床試驗報告了 50%的客觀反應率及 18%的完全反應率；Cavatak 與 Keytruda 聯用的 Ib 期臨床試驗報告了 60%的客觀反應率：試驗數據與 Imlygic 聯合治療試驗類似。國際巨頭的嘗試和多項臨床試驗結果說明了溶瘤病毒與免疫檢查點單抗聯合療法的可行性，也將成為李氏日後的利用自身產品組合打開市場的有力依據。
李氏的Pexa-Vec 具有多種優點，全球3 期臨床進展順利
李氏的溶瘤病毒 Pexa-Vec 正在進行 III 期臨床試驗，Pexa-Vec 屬於痘病毒，作為溶瘤病毒，痘病毒具有安全性高、可攜帶基因大、宿主範圍廣、免疫原性強、易於保存等優點。1）安全性高：痘病毒的複製、轉錄在細胞質中完成、且啟動子僅能被病毒轉錄系統識別，與宿主 DNA 相互作用很小；2）可攜帶基因大：痘病毒基因組較大，可插入較大的外源基因而不影響感染性；3）宿主範圍廣，幾乎可感染所有細胞；4）免疫原性強，可刺激宿主產生良好的免疫應答；5）易於保存：凍幹保存效價穩定、費用低廉。在臨床Ⅱa 試驗中，高劑量 Pexa-Vec 針對實體瘤展示了較好的結果（表 17）。
Pexa-Vec 基因改造優勢大。Pexa-Vec經過基因改造缺失胸苷激酶（TK）基因。TK是嘧啶合成途徑中的關鍵酶，在腫瘤細胞中 TK 的水平要高於正常細胞（包括處於正常細胞周期中的細胞）。 TK 缺失的痘苗病毒 DNA 的合成需要從具有高水平核苷酸池的腫瘤細胞中獲取胸苷三磷酸（ TTP），因此，TK 缺失的痘苗病毒能夠選擇性地在快速分裂的腫瘤細胞中複製。同時，Pexa-Vec 中插入了人源 GM-CSF 基因，合成的 GM-CSF 可以會募集樹突狀細胞和巨噬細胞並促進它們的成熟，成熟的這些抗原呈遞細胞會暴露腫瘤細胞的抗原，並刺激 CD8+ T 細胞清除腫瘤細胞。
Pexa-Vec 可阻斷腫瘤血管功能。除前述的兩種溶瘤病毒清除腫瘤細胞的機制（直接殺死+激活免疫系統），Pexa-Vec還可感染腫瘤相關的血管內皮細胞，阻塞腫瘤血管的功能。由於肝癌是一種多血管性腫瘤，故這一機制對其治療十分重要。
靜脈注射優化給藥途徑。溶瘤免疫藥物一般是瘤內注射，李氏產品目前另一大優勢在於有望實現靜脈注射，使藥物可以作用於全身。且臨床試驗中，所有受試者的毒副反應均小於三級。未來若實現靜脈給藥，將優化給藥方式，增強產品競爭力。
Pexa-Vec 全球3 期臨床進展順利。李氏與合作夥伴韓國SillaJen公司共同進行溶瘤免疫藥物的全球Ⅲ期臨床試驗。兩家公司將合作完成 600 例病人，李氏負責中國區 300 例，SillaJen 負責海外 300 例。目前李氏已安排近三十家國內的臨床中心，病人開始陸續入組。SillaJen 臨床開展較早，目前已入組約 250 例病人。當 40%左右病人發生死忙時，公司將發布中期實驗結果。與此同時，SillaJen 公司多項 Pexa-Vec 與免疫檢查點單抗（Nivolumab、Ipilimumab 等）聯用的臨床試驗正在進行。
五、公司將迎來業績拐點，維持盈利預測
李氏大藥廠 2017 年上半年實現銷售收入和淨利潤分別為 4.75 億港元和 1.25 億港元，分別較 16 年同期增長 5.6% （排除匯率影響，實際增長為 10.9%）和 3.0%。2017 年第三季度環比增長 10.5%，較去年同季度增長 10.6%，前三季度綜合來看溫和增長 7.3%。排除一次性無形資產減值影響後，前三季度歸母淨利潤同比增長 3.9%。2017 年上半年及三季度公司收入增長較前兩年提速，考慮公司 2017 年已逐步完成進口產品的註冊證更換、開拓新醫院、銷售隊伍整合等事情，我們維持前期判斷和盈利預測：預計公司將迎來拐點，業績增長有望提速。
2016 年公司有較高的其他收益，（7213.7 萬港元）較去年同期大幅增加（5994.3 萬港元）。其他收益包括若干一次性項目，例如：政府開發補助、若干研發項目的開發裡程碑收益、就所中止產品特許權來自第三方收取的補償、以及共同開發合併產品所收取的開發前期收益。同時 2017 年公司產生一次性的無形資產攤銷支出，故 2017 年淨利潤同比下滑。預計 2018 年起公司淨利潤增長將提速，主要來自於毛利率的溫和提升以及營收的穩健增長。
（編輯：文文）
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