人生的禍福悲喜往往是選擇的結果。對於伽利略遠走佛羅倫斯這件事，朋友們大多感到惋惜，其中也不乏憤怒的聲音。
帕多瓦是威尼斯政府管轄的地區，政策上與威尼斯保持一致。當時的威尼斯與羅馬教廷之間就地方教會權力的使用與監管等問題，時相覬覦，衝突不斷。就在伽利略出走的四年前，亦即1606年，衝突升級，教宗下令禁止威尼斯全境的聖事活動，這就相當於切斷整個地區與上帝的「聯繫」。在複雜的政教關係中，這種屬靈的懲罰會導致世俗政府難以維持社會秩序、控制臣民。
威尼斯政府異常憤怒，除了在政治外交上採取行動外，還驅逐全境的耶穌會士，關停他們的學校。同時責令首席文膽、聖僕會修士保羅•薩爾皮開展輿論反擊。薩爾皮滿腹經綸，口才文筆俱佳。他的檄文與辯才讓羅馬教廷一時無力招架，只得密謀暗殺。最終薩爾皮大難不死，卻也嚴重受傷。
這位威尼斯政府的紅人是伽利略的朋友，兩造多有交流，關係不錯。但薩爾皮得知伽利略的選擇後，感到憤怒和失望。彼時的佛羅倫斯，雖然文藝復興盛期的輝煌已成明日黃花，但在大公的專制政府的管理下，仍維持著經濟和文化上的繁榮局面；只不過在歐陸範圍內，政治實力平平，而不得不站在神聖羅馬帝國和教宗國的一方。這就導致它與威尼斯長期處於對立緊張關係。
伽利略的出走自然成為朋友眼中的「背叛」。他的一位哲學家朋友切薩雷•克萊默尼尼向他借過一筆錢，卻由於愛慕虛榮，鎮日追求羅馬教廷樞機那樣的豪奢生活，故而無力還錢。他在得知伽利略要離開的消息後，便大談特談伽利略如何背叛了威尼斯、又如何曲意迎合羅馬教廷云云，為此他略施懲罰，絕不還錢。
也有朋友如薩格萊多者，憂心伽利略的性格和未來。他們深知伽利略雄辯滔滔，充滿攻擊性，尤喜窮追猛打，經常開罪圈內人。佛羅倫斯實乃是非之地，政治上的危險無處不在，並不是學院之人的安心之所。伽利略大可以留在帕多瓦接著過明星教授的生活，沒必要「蹚渾水」。
但伽利略不這麼看。他認為威尼斯地區是邊陲之地，政治上的盟友則是遙遠的英格蘭、法國以及那些德國新教徒。而他的思維是地道的佛羅倫斯人思維，習慣上認為只要讓王公貴胄看上自己，便有機會進入羅馬的世界，從而成為自然哲學界的「一哥」。
伽利略展示望遠鏡自1610年秋到佛羅倫斯履新以來，伽利略的生活非常優渥，研究環境允稱理想。他終於有能力支出一筆不菲的「叩門費」，把兩個女兒送入了修道院。還出錢為妹妹的孩子提供嫁妝、籌辦婚事；弟弟的出路也沒少花錢出力；與兒子之間雖不乏衝突，卻也盡力幫他找到謀生的職位。
好景不長，敵人發力了。當時的佛羅倫斯，主教轄區的在俗教士（secular clergy）中不乏伽利略的擁躉，他們對伽利略念茲在茲的哥白尼學說充滿了好奇之心。當地的修道院如本篤會，亦不乏私淑伽利略的修士，其中幫助伽利略搞研究的也所在多有。
但把持布道壇的託缽僧團，特別是方濟會和道明會，則對伽利略思想大為反感。他們成為攻訐伽利略的急先鋒。自中世紀以還，道明會素來為宗教裁判所提供判官，他們秉持託馬斯進路，對任何有可能傷及教宗權威的學說思想異常敏感。宗教改革爆發後，率先與馬丁•路德論戰的便是託缽僧團的菁英。兩造上演了一場奧古斯丁思想與託馬斯主義之間的激烈交鋒。但交手後，路德的奧古斯丁進路佔盡了上風，羅馬教廷的理論準備明顯不足。
時間推移到伽利略時代，情況發生變化。隨著羅馬教會專制權威的加強，託馬斯進路雖經歷復興，卻也日趨封閉。任何科學或哲學上的爭鳴，一旦有可能影響世人對教會和上帝的理解，便會被拽到神學教義的層面中攪渾。哥白尼、布魯諾就是明證。儘管伽利略是走「中庸路線」的哥白尼信徒，但時代的大背景已悄然轉換，加之他風頭正勁，影響力巨大，自然成為眾矢之的。當初朋友們勸他三思而行，他卻執意認為只要有佛羅倫斯大公的奧援，便可安然無恙。伽利略太天真了。
實際上，託缽僧團並不真正懂得伽利略科學研究的精妙之處，他們也無意探究。他們真正關心的是讓伽利略名譽受損，從此閉嘴。但在與伽利略公開辯論而未佔任何上風的情況下，便開始散布流言，冀圖從政治上打垮他們的眼中釘。
當時真正能把握伽利略思想的乃是16世紀誕生的新派修會——耶穌會。此時的耶穌會與依納爵•羅耀拉剛創建時的那個團體，已大為不同。他們在神學、文化乃至科學方面創見甚多、影響甚巨，然由於會內的第四誓願（絕對服從教宗）恰好與教會中央集權發展態勢重合一處，故而深受其累，在思想和智識上漸而失去活力。特別是1616年哥白尼著述上了教廷官方禁書目錄之後，耶穌會迫於壓力不得不支持折衷地心說與日心說的第谷天文體系。雖然會內不乏個別人士支持伽利略，但整體上他們不能不採取敵視的姿態。
拜謁教宗，能否徵服羅馬？從佛羅倫斯履新開始以迄1620年代，由於威望卓著，加之屢有貴人蔭庇，伽利略一步步走來，可謂有驚無險。這期間，耶穌會士、羅馬教宗的文膽貝拉明樞機，考慮到伽利略的聲望以及打擊他有可能會給教廷和耶穌會帶來聲譽上的損害，故而只是去信警告，叮囑其注意言行，不要公開講授哥白尼的日心地動說。
教宗保羅五世不少朋友一再提醒要小心行事，但伽利略不為所動，抓住時機，經同為佛羅倫斯人的巴爾貝裡尼樞機牽線搭橋，於1611年親赴羅馬。在羅馬教廷，與教宗保羅五世（1605-1621）及一眾顯貴攀談暢飲，席間向眾人展示望遠鏡的奧妙所在，贏得掌聲無數。在羅馬期間，聲望卓著的天文學研究團體頻頻與伽利略切磋討論；他還經舉薦，榮膺林嗣科學院院士。可以說，伽利略的聲望達到了頂點。一時間，連友人們也覺得他們的摯友徵服羅馬指日可待。
1623年8月6日，巴爾貝裡尼樞機帶上三重冠，成為烏爾班八世（1623-1644）。伽利略受邀赴羅馬參加加冕典禮。但伽利略年近六旬，身體每況愈下，多次生病，家中瑣事不斷，因此翌年才趕赴羅馬。1624年4月下旬，甫抵「世界之都」的頭一周，他就真切地感受到身體已大不如從前，無法自如應付奢華卻又危險的宮廷生活。
這種情形下，伽利略覺得在離開羅馬之前唯一要做成的事，就是勸說教宗讓他重新公開討論哥白尼思想。其間，他六度拜謁教宗；同時還有一位樞機代表伽利略與教宗疏通此事。烏爾班八世非常狡黠，他的回覆是：教廷並沒有譴責哥白尼學說是異端思想，但無論如何也不應隨意討論和散播他的日心地動說。伽利略聽聞，深感欣慰。6月16日離開羅馬的當天，他對未來的研究仍充滿了希望。
名篇問世，災難襲來1632年2月21日，伽利略的名篇《關於託勒密和哥白尼兩大世界體系的對話》幾經周折，終於問世。是書採用三人對話體來申說哥白尼體系的價值以及託勒密體系的謬誤，內容深邃，文筆俊美。由於託斯卡納地區爆發瘟疫，兩本樣書遲至5月才出現在羅馬。之後，刊印的多本《對話》在羅馬的市面上流傳開來。但風雲突變，教會當局準備抵制《對話》，他們開始安排由神學家組成的特別委員會，來檢視伽利略書中的思想理路。
被教會審查的著作為此教宗大發雷霆，因為他發現伽利略根本不聽話，並未在書末說明哥白尼體系無法證明為真理。他責成耶穌會參與處理伽利略的問題，要求宗教裁判所準備審問。
消息傳到佛羅倫斯，一石激起千層浪。當地的研究人員情緒激動，抗議羅馬的決定。佛羅倫斯大公更是強調，《對話》乃伽利略題獻給自己的作品，更何況他是佛羅倫斯的僱員，羅馬不應傳喚審訊，禁止該書流通足以解決問題。
但烏爾班八世這個佛羅倫斯人，在關鍵時刻根本不買老鄉的帳。在他眼中，伽利略的價值只在於用來榮耀權威；一旦觸及敏感的教義問題，傷及自身利益，老鄉就不再有任何價值。這位教宗雖然長得英俊瀟灑，心腸卻相當歹毒，越是有人求情，就越激發他的怒火。他必欲除之而後快。
教宗烏爾班八世尤有進者，同年9月，由於宗教裁判所重新評估1616年哥白尼案的卷檔，伽利略的事情就再也無法大事化小了。在羅馬教廷眼中，《對話》就是要給異端哥白尼翻案，故而其心可誅、其行必懲。此時的伽利略年近七旬，身心脆弱。他去信教廷，告知託斯卡納瘟疫流行，自己年邁體弱，且素來信仰虔誠，哀求免除羅馬的審問。但教宗斷然拒絕，要求伽利略至遲一個月後務必前來受審。同時，從政治層面恫嚇佛羅倫斯大公，讓其閉嘴。伽利略被佛羅倫斯拋棄了。
「異端」悔罪：與哥白尼體系劃清界限1633年1月20日，伽利略離開家鄉。由於瘟疫肆虐，25天後才到達目的地。甫抵羅馬，便住進了佛羅倫斯大使的官邸，同時教會告知不準外出，也不許隨意見人。伽利略身體異常虛弱，兩腿鎮日疼痛，每夜都無法安睡。他有時在深夜哭嚎，讓周圍的僕人心碎不已。4月8日，他被告知要轉移到宗教裁判所的候審室。當時宗教裁判所允諾提供良好的住宿環境，且不會對房門上鎖。但伽利略的精神還是垮了，大使官邸的一個朋友一度擔心他會就此一命嗚呼。
同月27日，教廷派宗教裁判所的資深判官馬庫拉諾與伽利略面談。馬庫拉諾希望伽利略儘早承認錯誤，當眾悔過，以免遭皮肉之苦。伽利略則否認指控，也不提悔過的事，而是一再聲稱自己只是談論和運用了哥白尼學說，並不是真正的哥白尼支持者。馬庫拉諾則提醒伽利略：倘若一再虛與委蛇，地牢之苦恐難逃脫。但伽利略仍然沒有投降。
就此，耶穌會開始發力。他們就伽利略著述中的一些話語添油加醋，認為伽利略反對官方教義中的「化體說」。馬庫拉諾告知伽利略，此說一旦成立，他就會被視作為新教徒，這將是極為嚴重的異端罪。倘伽利略乖乖交代問題，公開與哥白尼體系劃清界限，虔誠悔過，保證永不再犯，那麼性命是可以保住的。
脆弱不堪的伽利略屈服了。他在教廷當著眾樞機的面，穿著白色悔罪服，籤字畫押，向世界告知自己的罪與錯。他的悔罪書即刻送往天主教世界的各個角落，由教廷代表召集各地教師、研究人員及貴族權臣，當面大聲宣讀，以儆效尤。
伽利略在樞機會議上（明顯是後人的杜撰，為了體現伽利略的不屈不撓）。在軟禁中度過餘生本來按照教宗的意思，伽利略要在宗教裁判所的監獄中服刑。但經過多方疏通，伽利略被解往美第奇別墅軟禁。那是他16年前度假的地方，如今卻成了牢房，人生就是這樣難以預料。同年酷暑，教宗最終同意將伽利略轉押錫耶納，由當地主教負責軟禁事宜。在錫耶納，很長一段時間伽利略都無法入睡。據說他半夜的時候，一會兒哭嚎，一會兒喃喃自語，讓周遭的僕人不勝唏噓。不過當地主教待他不薄，不僅允許一些友人，如寫過《太陽城》的康帕內拉，來探望伽利略，還給他們提供美酒珍饈。久而久之，伽利略身體有所好轉，人也胖了許多。
晚年伽利略1633年年底，伽利略獲準回到佛羅倫斯就醫，並在那裡繼續軟禁的生涯。
晚年的伽利略逐漸失去了視力，但較諸布魯諾，他是幸運的。畢竟他還有女兒和朋友的陪伴，學生也在各地默默地傳播著他的學說。
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