p53蛋白的關鍵調節microRNA是怎麼工作的?

2021-02-12 生物通


「我們首次揭示了基於結構和動力學的microRNAs調控的蛋白質輸出，這一點很重要，因為它為開發具有全新作用機制的藥物打開了大門。」

卡羅琳斯卡研究所發表在《Nature》雜誌上的研究表明，一種參與防止腫瘤形成的RNA分子可以改變其結構，從而控制細胞內蛋白質的產生。這一發現可能具有重要的臨床意義，因為它為治療不同類型的癌症開闢了新的策略。

我們細胞中的短RNA分子，稱為microRNAs，是信使RNA（mRNA）的重要調節因子，mRNA是編碼我們身體的組成部分蛋白質的分子。然而，這種調控的確切機制仍不清楚，但我們知道microRNAs可以使mRNA分子沉默，從而阻止蛋白質的產生。因此，microRNAs具有藥用和靶向治療價值。

領導這項研究的瑞典卡羅林斯卡研究所醫學生物化學和生物物理學系副教授Katja Petzold說：「我們必須加深對microRNA如何調節蛋白質生成的理解，因為這一過程在許多不同類型的疾病中受到幹擾，包括癌症。這這篇論文中，我們首次闡明，microRNA-mRNA複合物具有可變的結構，這種變化運動對生物結果（即蛋白質產量）有著關鍵影響。」

研究人員注意的是一種名為miR-34a的microRNA，它通過間接調節p53蛋白的活性在癌症中發揮重要作用，p53蛋白因其阻止癌症形成的能力而被稱為基因組的守護者。p53功能的改變在人類癌症中很常見。miR-34a下調使p53失活的蛋白質Sirt1的mRNA。

利用核磁共振（NMR）和其他生物物理方法，研究人員解決了miR-34a與mRNA分子結合的結構和動力學問題。當他們測量這些動態時，他們發現這個複合體存在兩種結構不同的狀態，一種是適度活躍的狀態，佔比為99%，另一種是活動增強的狀態，僅佔1%。這些狀態可以相互轉換，始終處於平衡，並且每個狀態的類群可以被外部因素修改。

Petzold解釋說：「一旦我們找到了如何轉換的方法，我們就可以在臨床上將其作為一種藥物來控制特定蛋白質的產生。」

研究人員隨後證明miR-34a使用同樣的策略來下調其他蛋白質的產生，而不僅僅是Sirt1。

Petzold研究小組的博士生、該研究的第一作者Lorenzo Baronti說：「我們首次揭示了基於結構和動力學的microRNAs調控的蛋白質輸出，這一點很重要，因為它為開發具有全新作用機制的藥物打開了大門。」

參考文獻

Base-pair conformational switch modulates miR-34a targeting of Sirt1 mRNA

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