「基因守護者」——p53蛋白

2014年8月4日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，研究者最新發現關於體內一種重要的腫瘤抑制蛋白p53的新功能，這個蛋白曾被稱為「基因守護者」。當由於壓力的因素致使健康細胞DNA損傷時，這種蛋白就會首先出來保護DNA，例如當機體暴露在有毒化學物質或強烈的太陽紫外線下時，如果損傷非常嚴重，p53就會啟動細胞死亡或細胞凋亡預編程序。然而p53的突變體不再履行生命機能的作用，也就是說，它變成了大量不同種類癌症的推動者。

癌症研究著Raffaella Sordella博士和他的同事在美國國家科學院院刊的一篇報導提出了p53的「堂兄妹」即p53-psi 的新發現，這是一個不為人知的p53蛋白的變異種，它遺傳了相同的基因，在人體中被稱為TP53 ，它是一種以其他形式表現的p53。

Sordella和他的同事觀察當p53-psi表達時，它降低了黏鈣蛋白的表達量，黏鈣蛋白通常的作用是使細胞與上皮組織保持接觸，肺裡層和其他許多身體器官都是由上皮組織構成的。這是伴隨著關鍵細胞標誌物與腫瘤的侵襲性和轉移潛能有關聯的表達（這些是EMT的標記，EMT即上皮細胞向間充質細胞轉化）。Sordella和他的同事發現在肺癌早期預後不良的情況下p53-psi的水平有所升高。

經調查發現，在細胞膜的能量工廠線粒體中通過刺激新一代氧化分子-活性氧(ROS)後，p53-psi與cyclophillin D蛋白產生的相互作用引起了較強的增長效果。

p53-psi被發現在腫瘤和受傷的組織中固有表達。Sordella說，有可能更熟悉的p53突變體與腫瘤生長和轉移相關聯，細胞程序通過無數次的進化癒合可能被p53突變體「劫持」使癌症擴散失控。

該研究小組目前正在調查研究在傷口癒合中p53-psi的作用機理。研究者希望通過後期的深入研究揭示p53突變的機制來幫助理解癌症發生的過程。（生物谷Bioon.com）

p53Ψ is a transcriptionally inactive p53 isoform able to reprogram cells toward a metastatic-like state

Serif Senturka,1, Zhan Yaoa,1, Matthew Camioloa, Brendon Stilesb, Trushar Rathodc,2, Alice M. Walshd, Alice Nemajerovae, Matthew J. Lazzarad, Nasser K. Altorkib, Adrian Krainera, Ute M. Molle, Scott W. Lowec, Luca Cartegnic,2, and Raffaella Sordellaa,3

Although much is known about the underlying mechanisms of p53 activity and regulation, the factors that influence the diversity and duration of p53 responses are not well understood. Here we describe a unique mode of p53 regulation involving alternative splicing of the TP53 gene. We found that the use of an alternative 3′ splice site in intron 6 generates a unique p53 isoform, dubbed p53Ψ. At the molecular level, p53Ψ is unable to bind to DNA and does not transactivate canonical p53 target genes. However, like certain p53 gain-of-function mutants, p53Ψ attenuates the expression of E-cadherin, induces expression of markers of the epithelial-mesenchymal transition, and enhances the motility and invasive capacity of cells through a unique mechanism involving the regulation of cyclophilin D activity, a component of the mitochondrial inner pore permeability. Hence, we propose that p53Ψ encodes a separation-of-function isoform that, although lacking canonical p53 tumor suppressor/transcriptional activities, is able to induce a prometastatic program in a transcriptionally independent manner.