Nature子刊:p53突變腫瘤的3個關鍵靶點

2020-12-05 健康一線視頻網

癌症的發展是一個非常複雜的過程，涉及多個基因和信號通路。在多種人類癌症中，最常見的遺傳改變是TP53突變和PI3K/AKT通路的激活。TP53突變會導致TAp63（p53家族成員）的抑制，TAp63是重要的腫瘤和轉移抑制因子，缺乏TAp63的小鼠會形成高度轉移性腫瘤。

10月14日，在Nature Communications雜誌上發表的一篇新文章中，美國Moffitt癌症中心的研究人員確定了通過TAp63調控的lncRNA激活AKT通路的關鍵機制，並鑑定了兩個致癌lncRNA和它們共同的細胞質效應蛋白。這一研究為這些分子作為依賴TP53突變和/或PI3K/AKT通路腫瘤的治療靶點提供了臨床前依據。

來源：Nature Communications

TAp63通過調控基因的轉錄來發揮對腫瘤和轉移的抑制作用。研究人員此前已證明TAp63的缺失會導致高度轉移性乳腺癌向遠端轉移，他們在小鼠和人類乳腺癌的進展中鑑定出了9種受TAp63調控的致癌長鏈非編碼RNA（TAp63-regulated lncRNAs, TROLL），其中的兩種lncRNA TROLL-2和TROLL-3的高表達與乳腺癌的進展有關，且隨著乳腺癌的進展而增加，在浸潤性乳腺癌樣本中觀察到的水平最高。

值得注意的是，在攜帶突變型p53的腫瘤中，這兩種lncRNA都更為豐富，這表明TROLL-2和TROLL-3可能是p53突變病例中關鍵的乳腺癌進展標誌物。

TROLL-2和TROLL-3是乳腺癌進展的標誌（來源：Nature Communications）

隨後，在評估了多個乳腺組織樣本後，研究人員發現在乳腺癌進展過程中，TAp63的水平降低，而TROLL-2和TROLL-3的水平升高，而且這些變化與支架蛋白WDR26的位置有關。WDR26在正常乳腺組織和小葉增生組織中主要在細胞核中，而在疾病晚期，WDR26則幾乎完全在細胞質中。

WDR26在乳腺組織樣本中的位置（來源：Nature Communications）

而且在多種惡性腫瘤中，與正常組織和良性病變相比，TROLL-2、TROLL-3和WDR26呈高度表達，這與在乳腺癌中的觀察結果一致。

TROLL-2、TROLL-3和WDR26的水平在多種惡性腫瘤中升高（來源：Nature Communications）

進一步的研究發現，TROLL-2和TROLL-3的腫瘤促進特性依賴於WDR26和穿梭蛋白NOLC1。在缺乏TAP63活性的癌細胞中，TROLL-2和TROLL-3與細胞核中的WDR26結合，阻止了WDR26與NOLC1的相互作用，並導致WDR26從細胞核穿梭到細胞質中。在細胞質中，WDR26刺激AKT信號通路，導致細胞遷移和侵襲增加，促進腫瘤的發展。

TROLL-2和TROLL-3的作用機理（來源：Nature Communications）

論文通訊作者Elsa Flores博士總結說：「我們的發現有望推動更有效的癌症進展診斷工具和具有TP53突變和PI3K/AKT通路過度活化的轉移性癌症療法的發展。」

參考資料：

1# Napoli, M., Li, X., Ackerman, H.D. et al. Pan-cancer analysis reveals TAp63-regulated oncogenic lncRNAs that promote cancer progression through AKT activation. Nature Communications (2020)

2# Researchers discover specific molecules that promote cancer progression（來源：MedicalXpress）

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