Aprea Therapeutics是一家總部位於美國波士頓的生物製藥公司，專注於開發和商業化可重新激活腫瘤抑制蛋白p53的創新癌症療法。近日，該公司公布了3期臨床試驗的主要結果，該試驗正在評估eprenetapopt（APR-246）聯合阿扎胞苷（AZA）、AZA單藥療法治療TP53突變型骨髓增生異常綜合症（MDS）的療效和安全性。
eprenetapopt（APR-246，又名PRIMA-1MET）是一種小分子，已被證明能夠將突變和失活的p53蛋白恢復成野生型p53的構象和功能，將其重新激活，從而誘導人類癌細胞的程序性細胞死亡。
此次公布的結果顯示，該試驗沒有達到完全緩解率（CR）主要終點：在數據截止時，與AZA組相比，eprenetapopt+AZA組的CR更高，但沒有達到統計學意義。在154例意向性治療（ITT）人群中，eprenetapopt+AZA組的CR為33.3%（95%CI:23.1%-44.9%）、AZA組為22.4%（95%CI:13.6%-33.4%）(p=0.13)。
在數據截止時，雖然對某些次要終點（客觀緩解率[ORR]和緩解持續時間[DOR]）的分析似乎有利於eprenetapopt+AZA組，但沒有統計學顯著差異，2組的總生存期（OS）中位數相似。研究中未達到CR的其他患者仍在繼續接受治療，數據將在統計分析計劃中規定的未來預先指定的時間點進行分析。eprenetapopt與AZA聯合用藥的耐受性良好，不良事件概況與先前的2期臨床試驗相似。隨著患者隨訪時間的延長，將對試驗數據（包括次要終點）進行後續分析。該公司計劃在未來召開的科學會議上公布這些數據。
Aprea首席醫療官Eyal Attar博士表示：「儘管我們對頂線結果沒有達到統計學意義感到失望，但我們仍然相信eprenetapopt可以為TP53突變型惡性腫瘤患者提供臨床益處。隨著數據的繼續成熟，我們將繼續分析數據，並跟蹤仍在接受研究治療的患者。我們的其他臨床試驗繼續取得進展，我們仍然致力於推行我們的臨床開發計劃。」
MDS是一種造血幹細胞惡性腫瘤，骨髓不能產生足夠數量的健康血細胞。大約30-40%的MDS患者會進展為急性髓性白血病（AML），p53腫瘤抑制蛋白的突變被認為可直接導致疾病進展和總體預後不良。
eprenetapopt聯合阿扎胞苷治療TP53突變型MDS和AML患者已顯示出強勁療效。2020年6月舉行的第25屆歐洲血液學會（EHA）大會上公布的2期研究數據顯示：在MDS患者中，總緩解率（ORR）為75%、完全緩解率（CR）為57%；在AML患者中，ORR為78%、CR為33%。中位總生存期（OS）為12.1個月，接受至少3個周期治療的患者中位OS為13.7個月。
p53抑癌基因是人類腫瘤中最常見的突變基因，約佔人類腫瘤的50%。這些突變通常與抗腫瘤藥物的耐藥性和較差的總體生存相關，代表了癌症治療中未得到滿足的重大醫療需求。
eprenetapopt（APR-246，又名PRIMA-1MET）是一種小分子，能夠恢復突變型p53的活性，並誘導凋亡。eprenetapopt是一種前體藥物，能夠轉化為活性化合物methylene quinuclidinone（MQ），這是一種Michael受體，通過半胱氨酸與突變型p53結合併恢復p53野生型構象和功能。eprenetapopt已顯示出對突變的和失活的p53蛋白的重新激活，從而誘導人類癌細胞程序性死亡。
eprenetapopt已在多種實體癌和血液癌中被觀察到了臨床前抗腫瘤活性，包括骨髓增生異常綜合症（MDS）、急性髓性白血病（AML）和卵巢癌等。此外，eprenetapopt已被觀察到與傳統的抗癌藥物（如化療）以及與較新的基於機制的抗癌藥物和免疫腫瘤學檢查點抑制劑都有很強的協同作用。除臨床前試驗外，已完成的一項1/2期臨床項目，證實eprenetapopt在TP53基因突變的惡性血液病和實體瘤中具有良好的安全性、以及生物學和確認的臨床反應。eprenetapopt聯合AZA一線治療TP53突變MDS的關鍵3期臨床試驗已經完成，治療血液惡性腫瘤和實體瘤的其他臨床試驗正在進行中。
之前，美國FDA已授予eprenetapopt治療MDS的突破性藥物資格（BTD）、孤兒藥資格（ODD）、快速通道資格（FTD）。此外，FDA還授予了eprenetapopt治療AML的快速通道資格（FTD）；歐洲藥品管理局（EMA）也授予了eprenetapopt治療MDS、AML、卵巢癌的的孤兒藥資格。
除了eprenetapopt之外，Aprea公司還有一款藥物APR-548，這是一種新一代小分子p53再激活劑，在TP53突變癌細胞系中表現出高口服生物利用度，與eprenetapopt相比具有增強的效力，並且在口服給藥荷瘤小鼠後表現出抑制體內腫瘤生長。APR-548的1期臨床試驗預計將於2021年第一季度開始。
原文出處：Aprea Therapeutics Announces Results of Primary Endpoint from Phase 3 Trial of Eprenetapopt in TP53 Mutant Myelodysplastic Syndromes (MDS)