7月31日，根據新藥研發監測資料庫（CPM）顯示，羅氏MDM2-p53抑制劑「Idasanutlin片」的臨床申請獲CDE受理。
p53基因是目前研究最廣泛的腫瘤抑制基因之一，其表達產物p53蛋白能促使癌細胞凋亡，從而防止癌變和腫瘤生長，另外還具有幫助細胞基因修復缺陷的功能，對人體起到保護作用。
但p53基因經常發生變異，在約50%的人癌細胞中p53因為變異而導致p53蛋白失活。而其他蛋白與p53的相互作用，也是導致其正常生物功能喪失的主要原因。
MDM2（murine double mimute 2，雙微體2）是p53的一個最重要的抑制因子，當兩者結合的時候，會使p53蛋白降解， 活性降低，抑癌作用減弱。以MDM2-p53為靶點設計開發全新機制的抗腫瘤藥物，是當下全球腫瘤藥物研發領域熱點與重點之一。然而由於MDM2-p53蛋白相互作用的特殊性給小分子抑制劑的開發帶來相當大的困難，導致全球該領域的在研藥物屈指可數。除idasanutlin外，還有安進的AMG-232和諾華的HDM201等。
Idasanutlin（RG7388）是羅氏開發的全球首個強效口服MDM2蛋白抑制劑。Idasanutlin選擇性結合在MDM2表面的p53位點，將p53與MDM2隔離起來，導致p53穩定後細胞凋亡程序被激活，從而殺死癌細胞。
Idasanutlin結構式
Idasanutlin對人骨肉瘤細胞（SJSA-1）、人結腸癌細胞（HCT-116）和人結腸腺癌細胞（RKO）等攜帶野生型p53蛋白的癌細胞均呈現強抑制活力。Idasanutlin潛在適應症主要有慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性粒細胞白血病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、成神經細胞瘤、套細胞淋巴瘤等，這些癌症的特點是經常存在野生型p53，同時MDM2過量表達。
異種移植模型實驗表明，Idasanutlin聯用奧濱尤妥珠單抗（Obinutuzumab）能提高對癌細胞的抵抗力，但不影響奧濱尤妥珠單抗的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用；Idasanutlin聯用Venetoclax（CLL）時，其抗癌活性明顯升高，可有效抑制AML細胞生長和增殖；Idasanutlin與卵巢癌Rucaparib呈現協同作用，能降低Rucaparib的用量。另外體外實驗還發現，Idasanutlin對攜帶p53基因的非小細胞肺癌細胞系和兒童神經母細胞瘤也有強效抑制活性。
根據新藥研發監測資料庫（CPM）顯示，Idasanutlin目前共開展了15項臨床研究，其中全球最高研發狀態為聯合阿糖胞苷治療復發或難治性急性髓細胞白血病（AML）的國際多中心III期臨床（NCT02545283），並預計今年12月完成。
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值得注意的是，該項研究的主要終點是p53野生型患者的總生存期（OS），次要終點為所有患者的OS。因為Idasanutlin的作用機製取決於p53蛋白，所以對於該試驗來說，將p53野生型患者的OS作為主要終點是很重要的。
復發或難治性AML是一種很難被治癒的疾病，其一線補救治療的緩解率會從初始治療的75％下降到40％，二線補救治療的緩解率僅15-20％。
此前在Ib期研究中，研究人員已經證明了Idasanutlin與阿糖胞苷聯合治療的療效並確定了合適的聯合用藥劑量。經過治療後，在75名接受聯合治療的AML患者中，客觀緩解率（ORR）是33%，完全緩解（CR）29%，中位緩解持續時間達6.4個月。
但在Ib期研究中，沒有發現p53突變與緩解率之間存在顯著的統計學相關性，但在該實驗中，有一種研究趨勢表明p53突變狀態是陰性預測生物標誌物。當試驗結果分析僅限於p53野生型患者時，MDM2蛋白表達與CRc之間存在顯著的相關性，為以後的實驗奠定了基礎。
另外，由於MDM2-p53類抑制劑為細胞周期依賴型，只有當細胞經歷至少兩個周期後其對細胞凋亡的誘導作用才漸顯著，而Bcl-2抑制劑可去除這種依賴性，使得細胞啟動死亡程加快。所有目前，羅氏已開展Idasanutlin與Bcl-2抑制劑Venetoclax聯合用於復發或難治性AML的臨床研究，現已進入II期。
在國內，亞盛醫藥同靶點藥物APG-115早在2017年7月就獲得CDE批准開展臨床，目前正在中國和美國進行針對 ACC（腺樣囊性腫瘤）和其他肉瘤患者的臨床I期試驗。APG-115 同時正在美國開展與帕博利珠單抗聯合治療的臨床Ib/II試驗。
6月在2019年ASCO上，亞盛醫藥公布了APG-115的2項臨床試驗的最新數據。
APG-115用於晚期軟組織肉瘤治療的I期研究
初步數據顯示，APG-115對MDM2擴增和TP53-WT脂肪肉瘤具有良好的抗腫瘤活性。其安全性和PD效果與其他MDM2抑制劑一致。目前給藥方案的優化正在進行中。
APG-115用於晚期實體腫瘤治療的I期研究
APG-115顯示良好的耐受性，未出現不可控的不良事件。試驗通過APG-115作為口服單藥治療晚期實體腫瘤患者的研究，確定了最大耐受劑量及推薦II期劑量100mg。
原標題：羅氏全球首個MDM2-p53抑制劑來了！但在國內它排第二......