代謝改變是腫瘤細胞的關鍵標誌之一。早在1956年，Otto Warburg 就觀察到腫瘤細胞會優先利用糖酵解產生ATP而不是線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）。值得注意的是，線粒體作為一種特殊的半自主性細胞器，擁有自己的DNA，還在細胞內承擔著「能量工廠」的重要功能。
那麼，線粒體與腫瘤的發生發展又會有怎樣的聯繫呢？
近日，英國紐卡斯爾大學惠康基金會線粒體研究中心的研究人員在 Nature Cancer 雜誌上發表題為：Age-associated mitochondrial DNA mutations cause metabolic remodeling that contributes to accelerated intestinal tumorigenesis 的研究論文。
這項研究表明，年齡相關的線粒體DNA突變使得線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）功能發生缺陷，導致細胞代謝改變，進而加速腸道腫瘤的發生。
實際上，科學家們發現，在腫瘤細胞中，線粒體的OXPHOS功能在許多類型的腫瘤中均處於一種被下調的狀態。與此同時，OXPHOS系統中的缺陷也是許多人類衰老組織中的一個共同特徵。
在眾多癌症類型中，結直腸癌會隨著年齡的增長而愈漸高發，且與線粒體DNA（mtDNA）突變密切相關。因此，在這項研究中，Laura C. Greaves領導的研究團隊探究了與年齡相關的mtDNA突變是否在結直腸癌的發生發展中起到重要作用。
為了驗證這一點，研究人員構建了APC抑癌基因敲除的、OXPHOS系統缺陷的結直腸癌小鼠模型(Lgr5-creER;Apcfl/fl)，並具有mtDNA突變。APC抑癌基因的敲除使得腫瘤細胞增殖速度加快且細胞凋亡減少，導致這些小鼠的腫瘤比對照組要大。
APC敲除、OXPHOS系統缺陷小鼠模型中腫瘤生長速度更快
緊接著，研究團隊還發現，這些結直腸癌細胞可以通過上調絲氨酸的從頭合成途徑（SSP）進行代謝重塑從而應對OXPHOS系統缺陷。
與此同時，研究團隊還在人類結直腸癌樣本中進行了原位免疫組織化學(IHC)分析，他們發現在22個OXPHOS缺陷的腫瘤樣本中，有18個具有一個或多個mtDNA突變。並且，他們還在正常老化的腸組織樣本中觀察到類似的mtDNA突變譜。
人類結直腸癌OXPHOS原位免疫組織化學分析
事實上，線粒體基因組有多個拷貝，但隨著年齡的增長，不同的線粒體DNA(mtDNA)拷貝將累積越來越多的突變，直到相同體細胞mtDNA突變在單個細胞內累積到一個高水平狀態，最終就可能導致OXPHOS系統缺陷。
論文第一作者 Anna Smith 表示，單個或少數幾個線粒體DNA突變並不會有太大影響，但當這些突變積累到一定程度時，將會導致OXPHOS缺陷和代謝改變，從而在腫瘤發生過程中提供選擇性代謝優勢，此外，突變積累過程與年齡增長密不可分！
Anna Smith 還表示，他們的研究結果還引出了一個重要的問題——在遺傳性致病mtDNA突變導致線粒體疾病的患者中，結直腸癌的發病率是否增加？
mtDNA突變和OXPHOS缺陷導致腫瘤發生的假設機制的示意圖
總而言之，此項研究在小鼠模型和人類臨床樣本中證實，隨年齡的增長，線粒體DNA（mtDNA）不斷發生突變，導致線粒體的氧化磷酸化（OXPHOS）功能發生缺陷，從而改變了細胞的代謝方式，最終加速結直腸癌的發生發展。
更重要的是，這項研究還發現與年齡相關的線粒體OXPHOS缺陷可通過上調絲氨酸從頭合成途徑（SSP）促進腸癌細胞生長和存活，鑑於代謝途徑是腫瘤治療幹預的重要靶點，未來可以開發針對SSP的靶向藥物從而有效治療結直腸癌等腸腫瘤。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s43018-020-00112-5
來源：生物世界