p53通過調控OPG影響間充質幹細胞成骨分化以及腫瘤相關骨骼的重塑

2020-12-05 中國生物技術網

2020年7月22日，國際著名學術期刊Cell Death & Differentiation在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所王瑩、時玉舫課題組題為「Loss of p53 in mesenchymal stem cells promotes alteration of bone remodeling through negative regulation of osteoprotegerin」的最新研究成果。該研究首次揭示了p53通過調控osteoprotegerin（OPG）影響間充質幹細胞成骨分化以及骨密度的新機制，提出了間充質幹細胞參與腫瘤相關骨骼重塑的嶄新調控方式。

間充質幹細胞（mesenchymal stem cells, MSCs）是存在於多種組織內的成體幹細胞。因其具有多向細胞分化潛能、組織微環境塑造以及免疫調節能力，在維持組織穩態、調控疾病進展過程中扮演了關鍵作用。作為重要的抑癌基因，p53參與調控細胞增殖、分化、代謝等多種生命過程從而深刻地影響了腫瘤的發生發展。然而近年來的研究發現，p53突變不僅會發生在腫瘤細胞中，在腫瘤相關間充質細胞中也普遍存在p53基因的改變。然而，p53基因影響MSCs細胞分化、微環境塑造的作用和機制尚不明確。

本課題研究人員利用p53基因缺陷小鼠、間充質幹細胞p53條件性缺陷小鼠，發現p53缺失誘發了明顯的骨密度增加現象；而體內、體外實驗證明骨密度的增加與顯著增強的MSCs成骨分化能力密切相關。進一步的研究發現，p53缺陷小鼠血漿OPG的水平明顯升高，提示p53通過調控OPG的表達影響成骨分化和骨密度。利用p53敲低和激活實驗，研究人員發現MSCs是OPG的主要來源之一， p53可以在轉錄水平抑制OPG的表達，而高水平的OPG亦可以抑制破骨細胞的分化。骨轉移腫瘤常常誘發骨骼重塑，為研究p53缺失與腫瘤誘發骨骼重塑的關係，作者利用臨床數據發現OPGhip53low的基因特徵與前列腺癌患者不良預後相關，而前列腺癌骨轉移小鼠模型中，雄激素可以下調p53的表達，並營造高骨密度微環境。本研究的亮點是發現p53可以通過OPG調控間充質幹細胞成骨分化繼而引發骨密度改變；而在前列腺癌骨轉移中模型中，雄激素對MSCs中p53的下調和OPG的上升是導致腫瘤相關骨密度增加的原因之一。

中國科學院上海營養與健康研究所Tania Velletri、黃寅和王瑜為共同第一作者。王瑩研究員、時玉舫研究員和羅馬第二大學Gerry Melino教授為共同通訊作者。這項工作得到了秦駿研究員的大力支持。該課題得到了科技部、國家自然科學基金委、中國科學院以及國家自然科學基金委中意國際合作等項目的資助。感謝上海營養與健康研究所公共技術平臺以及動物平臺的支持。（科技處）

圖註：p53通過調控OPG影響間充質幹細胞成骨分化以及腫瘤相關骨骼重塑示意圖

文章連結：https://www.nature.com/articles/s41418-020-0590-4

相關焦點

  • MicroRNA調控間充質幹細胞成骨分化的研究進展
    ，臍帶間充質幹細胞治療老年衰弱症臨床試驗執行負責人。間充質幹細胞(Mesenchymal Stem Cell, MSCs)是一類非胚胎來源的成體多能幹細胞，存在於骨髓、肌肉、脂肪、臍帶、皮膚等多種組織中。除具備高度自我更新能力外，在一定誘導條件下，MSCs可實現向成骨細胞、脂肪細胞、成軟骨細胞及肌肉細胞等多向分化。
  • 巨噬細胞對間充質幹細胞成骨分化影響的研究進展
    巨噬細胞是炎症免疫的關鍵調節者，其對MSC成骨分化的影響目前還存在較大爭議，尤其是在巨噬細胞與MSC共培養條件下和巨噬細胞相關的單個炎症因子刺激MSC的非共培養條件下。筆者圍繞共培養和非共培養條件下巨噬細胞對間充質幹細胞成骨分化的影響綜述如下。
  • hsa-miRNA-223-3p調控人骨髓間充質幹細胞成骨分化的作用
    miRNA對基因表達、細胞周期調控乃至發育均有影響。miRNA不編碼蛋白，是由其基因轉錄物經剪切加工形成，成熟的miRNA通過與特定的蛋白質形成複合物而在翻譯水平調控基因表達。目的：探討hsa-miR-223-3p對骨髓間充質幹細胞成骨分化的調節作用。
  • 不同材料因素影響骨髓間充質幹細胞的增殖及成骨分化
    背景：在利用組織工程技術治療骨缺損或骨損傷的過程中，生物材料對移植的骨髓間充質幹細存活率與增殖分化潛能有影響。目的：對生物材料如何影響骨髓間充質幹細胞的增殖及成骨分化的研究進展進行綜述，指導材料合理應用。
  • JCMM:骨髓間充質幹細胞成骨與成脂分化平衡調控機制研究
    近期，《細胞與分子醫學雜誌》（Journal of Cellular and Molecular Medicine）在線發表了中科院健康所戴尅戎院士組關於骨髓間充質幹細胞成骨與成脂分化平衡調控機制方面的研究進展。
  • 間充質幹細胞的三系分化及鑑定
    成骨分化是骨生成的關鍵步驟，即骨髓間充質幹細胞經歷骨原細胞（osteoprogenitor cells）、成骨前體細胞（pre-osteoblasts）、成熟的骨細胞（osteoblasts）和終末階段的骨細胞（osteocytes）的一個複雜的過程，其中涉及到多種類型細胞間和細胞內的信號傳遞，如信號通路、轉錄因子、生長因子、MicroRNA 等，形成了一個完整的骨代謝調控負反饋環路。
  • 骨形態發生蛋白誘導骨髓間充質幹細胞成骨分化的研究進展
    多種途徑可誘導骨髓間充質幹細胞骨(BMSCs)向成骨細胞分化，最主要的細胞因子是骨形態發生蛋白（BMP）。其通過何種途徑激活幹細胞向成骨細胞分化及其採用何種途徑能使BMP誘導BMSCs骨化為臨床治療骨缺損提供更好的服務。本文應用計算機檢索近10年來國內外應用BMP誘導BMSs的相關文獻，並對其研究現狀進行總結性歸納。
  • 間充質幹細胞-中科西部細胞,始於2007年
    間充質幹細胞（MSCs）是多能細胞，可以分化成多種細胞類型，包括骨骼，軟骨，肌肉和脂肪細胞，以及其他細胞類型。 2.間充質幹細胞與腫瘤 腫瘤是現今致死率極高的疾病，對腫瘤的發病機理的研究以及腫瘤治療方法的探討一直是全世界生物醫學研究的最熱點。 腫瘤被認為是一種永不能癒合的創傷。而間充質幹細胞就像一顆子彈一樣，能夠定向向創傷炎症部位遷移，所以在腫瘤的發生生長過程中，間充質幹細胞會定向遷移到腫瘤部位。
  • 中國科學家:揭示間充質幹細胞對幹預骨關節炎的可行性
    此次發現為延緩器官衰老、防治骨關節炎等衰老相關疾病提供新型潛在幹預靶標。這是繼該研究團隊揭示幹細胞「年輕因子」CBX4和「年輕通路」YAP-FOXD1後骨關節炎基因治療領域的又一創新性發現。DGCR8作為經典miRNA合成通路中的關鍵蛋白，廣泛參與非編碼RNA合成、mRNA可變剪接和轉錄後調控等重要生物學過程，但其在幹細胞衰老中的調控作用尚不明確。
  • 什麼是間充質幹細胞?全球間充質幹細胞臨床研究現狀概覽!
    相比於胚胎幹細胞，成體幹細胞則有著容易獲取、致瘤風險低以及無倫理爭議等優點，因此成體幹細胞成為了幹細胞臨床應用研究的主要對象。而在眾多的成體幹細胞臨床研究中，間充質幹細胞是最多的一個。間充質幹細胞，是一類起源於中胚層的成體幹細胞，具有自我更新及多向分化潛能。間充質幹細胞不僅存在於骨髓中，也存在於骨骼肌、骨外膜和骨小梁中，且其能夠分化的組織類型十分廣泛。
  • 科學網—間充質幹細胞:組織修復的理想「種子」
    在於豔秋看來，間充質幹細胞不但具備幹細胞的增殖分化潛能，還是一種免疫缺陷和免疫調節細胞。同時，間充質幹細胞還可分泌多種具有生物活性的物質，包括一些生長因子和細胞外基質成分，調控細胞外的微環境，因而，它也是組織間質中的重要微環境成分之一。
  • 低氧培養犬脂肪間充質幹細胞的生物學特性
    脂肪幹細胞在體外可分化為成脂細胞、成骨細胞、軟骨細胞等，還可以通過旁分泌作用降低目標組織的炎性反應，加速損傷的復原。低氧培養：目前大部分研究對細胞培養的氧體積分數為21%，而正常機體的平均氧體積分數僅5%，適當的低氧氣培養會使幹細胞生理功能出現相應的改變。
  • 關於間充質幹細胞的14個特性,你了解幾個?
    間充質幹細胞，又稱多潛能基質細胞，簡稱MSCs，是屬於中胚層的一類多能幹細胞，主要存在於結締組織和器官間質中，包括：骨髓、臍帶、脂肪、黏膜、骨骼、肌肉、肺、肝、胰腺等組織以及羊水、羊膜、胎盤等。在適宜條件下可分化為脂肪、骨、軟骨等多種組織細胞。
  • 高純度大鼠下頜骨來源間充質幹細胞的分離、培養及生物學特性
    間充質幹細胞不僅存在於骨髓中，也存在於骨骼肌、骨外膜和骨小梁中，因此採用膠原酶消化骨片(密質骨+松質骨)可分離間充質幹細胞。下頜骨：位於面下部，呈弓形，其水平部分為下頜體，垂直部分為下頜支，不規則，圍成口腔的前壁和側壁，是面部唯一能活動的骨骼。
  • 人脫細胞羊膜支架促進Scleraxis修飾人羊膜間充質幹細胞體外成韌帶分化
    ：是一種通過對人新鮮羊膜進行物理或化學脫細胞處理後得到的天然支架材料，支架材料內含有較多的膠原蛋白、纖維連接蛋白及細胞外基質等分子，能夠促進細胞在其表面生長並參與調控種子細胞的分化。兩步酶消化法從人新鮮羊膜分離人羊膜間充質幹細胞。運用Scleraxis慢病毒轉染第3代人羊膜間充質幹細胞，然後與人脫細胞羊膜複合培養5，10，15 d時檢測成韌帶相關基因的mRNA表達。
  • 間充質幹細胞 最具臨床應用潛能的幹細胞
    間充質幹細胞是幹細胞家族的又一重要成員，源於發育早期的中胚層和外胚層。間充質幹細胞是一種具有自我複製能力和多向分化潛能的成體幹細胞，屬於非終末分化細胞，它既有間質細胞，又有內皮細胞及上皮細胞的特徵。間充質幹細胞在體外特定的誘導條件下，可分化為脂肪、軟骨、骨、肌肉、肌腱、神經、肝、心肌、胰島β細胞和內皮等多種組織細胞，連續傳代培養和冷凍保存後仍具有多向分化潛能。
  • 成體間充質幹細胞分化調節的淺析——中科博生
    具中科博生研究發現，成體間充質幹細胞（mesenchymal stem cell,MSC)是一種具多向分化法滿能幹細胞，在合適的條件作用下可向骨、軟骨、脂肪細胞等分化。當在bM培養體系中加入糖皮質激素地塞米松、維生素C及β-磷酸甘油時，hMSC人系細胸分化，產生具有礦化細胞外基質的骨樣小節。上述誘導體系中的地塞米松是一個具有調節細胞增殖和分化的激素。在細胞的生命周期中，為獲得新的細胞表型，未分化的hMSC在體內必須經歷增殖和分化這兩個基本的生物學過程。中科博生。
  • 探秘臍帶間充質幹細胞
    相比傳統藥物治療，幹細胞在阻斷肺纖維化進程，促進肺部損傷修復等方面顯示出獨特優勢。那麼，什麼是臍帶間充質幹細胞，它又有哪些應用潛力呢，最重要的是，這種幹細胞和我們老百姓又有什麼樣的關係呢？對於這些問題，軍事醫學科學院放射與輻射研究所研究員段海峰博士，分享了他的看法。
  • 間充質幹細胞:我是怎麼來的?
    眾所周知，間充質幹細胞（mesenchymal stem cell，MSC）是中胚層來源的、廣泛分布於全身多組織中的幹細胞。20世紀70年代，Friedenstein等成功通過貼壁分離培養的方法，從骨髓中分離出一種纖維原細胞，並證明其可在體外大量擴增，並具有定向分化的特徵。隨後，Prockop和Pittenger分別證明了這種纖維樣黏附細胞含有間充質幹細胞，具有分泌多種間質組織的能力。1991年，Caplan教授首次提出MSCs的概念，他也被業界稱為「間充質幹細胞之父」。
  • 間充質幹細胞:「我」怎麼來的?
    眾所周知，間充質幹細胞（mesenchymal stem cell，MSC）是中胚層來源的、廣泛分布於全身多組織中的幹細胞。 20世紀70年代，Friedenstein等成功通過貼壁分離培養的方法，從骨髓中分離出一種纖維原細胞，並證明其可在體外大量擴增，並具有定向分化的特徵。隨後，Prockop和Pittenger分別證明了這種纖維樣黏附細胞含有間充質幹細胞，具有分泌多種間質組織的能力。