中國科學家:揭示間充質幹細胞對幹預骨關節炎的可行性

2021-01-11 一五零生命幹細胞

近期，《Nature Communications》發布了我國在幹細胞領域的又一研究成果，中國科學院生物物理研究所劉光慧研究組和中國科學院動物研究所曲靜研究組發現miRNA合成通路關鍵因子DGCR8通過穩定異染色質抑制人間充質幹細胞衰老的新型生物學功能。此次發現為延緩器官衰老、防治骨關節炎等衰老相關疾病提供新型潛在幹預靶標。

這是繼該研究團隊揭示幹細胞「年輕因子」CBX4和「年輕通路」YAP-FOXD1後骨關節炎基因治療領域的又一創新性發現。

DGCR8作為經典miRNA合成通路中的關鍵蛋白，廣泛參與非編碼RNA合成、mRNA可變剪接和轉錄後調控等重要生物學過程，但其在幹細胞衰老中的調控作用尚不明確。

研究人員利用CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術和幹細胞定向誘導分化技術，獲得DGCR8功能缺陷型人間充質幹細胞，並觀察到這些細胞出現加速衰老的表型。

進一步研究發現，DGCR8可與核膜蛋白Lamin B1以及異染色質蛋白KAP1和HP1形成複合物，共同參與維持異染色質結構的穩定性，從而保持人間充質幹細胞的年輕態。

此外，在複製性衰老、生理性衰老以及早衰症加速衰老的人間充質幹細胞中，DGCR8的表達水平均發生下調，而過表達野生型的DGCR8或miRNA加工活性缺失的DGCR8突變體均可延緩人間充質幹細胞的衰老。

更重要的是，基於DGCR8過表達的基因治療可有效抑制小鼠關節組織衰老，促進關節軟骨再生，緩解損傷性骨關節炎及衰老性骨關節炎的病理表型。

圖（a）DGCR8參與異染色質結構維持，（b）基於DGCR8過表達的骨關節炎基因治療

骨關節炎是一種退行性關節疾病，會導致關節疼痛、功能障礙、畸形等臨床症狀，嚴重影響患者的生活質量。骨關節炎與機體的衰老密切相關，目前認為間充質幹細胞的衰老和耗竭是骨關節炎的主要誘因。

該研究首次確立了DGCR8通過穩定異染色質結構調節人間充質幹細胞的穩態和衰老的新功能，從概念上證明了通過基因導入幹細胞「年輕化」因子治療骨關節炎的可行性，為衰老相關疾病的幹預提供了全新的解決方案，具有潛在的臨床應用價值。

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