文丨王立宇
相圖是描述物質體系相平衡關係的一種幾何表達方式，可用於描述在特定條件下，物質組成、性質、溫度和壓力等之間的關係，在化工、醫藥、化學、冶金、材料、輕工、地質等領域有廣泛的應用。從構成體系可分為水鹽體系、有機化合物體系、無機材料體系、溶鹽體系等。本文從相圖基本理論出發，對共晶三元體系相圖的構建方法進行說明，重點講述如何運用三元共晶體系相圖進行溶劑篩選方法與工藝調控。
一、背景
近年來鹽型與共晶開發已成為藥物研發的新途徑。成鹽與共晶都是在結晶過程中引入客分子，改變原料藥(API)的分子排列與堆積方式，導致分子間作用力和晶格能發生改變，從改變鹽型與共晶的理化性質，達到提高藥物溶出的目的。根據FDA《藥物共晶監管分類指南》，共晶是API分子與配體分子鑲嵌於同一個晶格中的結晶物質。鹽型則是由金屬離子或類金屬基團取代部分或全部酸性氫而形成的離子或電價鍵的結晶化合物。[1]成鹽僅適用於可解離的藥物，因此非離子型藥物只可通過與配體形成共晶實現對化合物的修飾與改性。由於鹽型與共晶在結晶過程中存在一定的共性，因此本文以共晶體系為研究對象進行重點說明。
共晶的製備方法包括冷卻結晶、蒸髮結晶、超臨界流體結晶、噴霧乾燥、添加液相研磨與熔融結晶等。研磨法適用於實驗室製備，在工業生產難以實現。冷卻結晶法為生產常用方法，往往可獲得高收率。但在結晶過程存在共晶與單一組分同時析出的風險。因此三元相圖的構建與溶劑的選擇對結晶工藝的設計至關重要。
二、相圖基本理論
通常用正三角形與等腰直角三角形表示三元相圖。其中用正三角形表示更為清晰。一個溫度對應一套相圖。正三角形每一個頂點表示一種單一組分。每一條邊表示相鄰兩組分的二元體系。對於共晶體系相圖，三個組分分別為API、配體與溶劑。
在相平衡體系中，獨立的組分數(C)、相數(P)和自由度(F)的定量關係稱為吉布斯相律。可表示為：F=C-P+2
其中2為體系溫度與壓力兩個變量。對於在等溫與等壓條件下共晶三元體系，相律可被簡化為：F』=C-P
其中F』為等溫與等壓條件下的自由度。簡單的共晶體系三元相圖如圖1所示。相圖被分為6個相區，6區為不飽和區，該區域內的系統點為均相溶液。4區為API的結晶區，系統點處於該區域，API析出。同理5區為配體結晶區，1區為共晶結晶區。2區為API與共晶結晶區，3區為配體與共晶結晶區。線段KI、IJ與JL分別表示API、共晶與配體在溶劑中的溶解度曲線。K點與L點分別表示API與配體在溶劑中的溶解度。I點與J點分別表示API與共晶以及配體與共晶的共飽和點，或稱為零變點。I點與J點自由度為0。
圖1. 簡單共晶體系三元相圖
(其中M為共晶。各相區的平衡固相分別為1區：共晶+溶液；2區：共晶+API+溶液；3區：共晶+配體+溶液；4區：API+溶液；5區：配體+溶液；6區：溶液。[2])
三、相圖測定方法
早期的三元相圖測定方法是將API與配體以一定比例加入溶劑中，在等溫條件下平衡攪拌至固液平衡。分別測定固相與溶液組成，再將系統點描繪於三元相圖中。這種測量方法耗時耗力，並且有時並不能獲得完整的相圖。DITA技術是一種簡單有效的相圖測定方法，它是一種量熱法。該方法是將一個或兩個固相用純溶劑逐漸稀釋。一旦加入溶劑，體系產生熱交換，溫度發生變化並被溫度計記錄。通過溫度變化與加入溶劑量的關係即可確定相區邊界線，進而獲得相圖。典型的溫度變化與溶劑加入量的關係如圖2所示。
圖2 DITA法溫度變化與溶劑加入量關係圖[3]
對DITA法進行簡單說明。如圖3(b)所示，系統點A為試驗的起始點。A點的組稱為API+共晶以及溶液。當繼續加入純溶劑時，系統點A沿稀釋線向代表純溶劑的三角形頂點移動。該過程系統點經過三個相區，兩條邊界線。在AB點之間添加溶劑，API與共晶以一定配比溶解於溶劑中，因此對於添加的單位體積溶劑量，體系溶解熱保持不變，體現為AB線段斜率恆定。B點與C點之間，繼續添加溶劑，由於API已完全溶解，因此該過程只存在共晶溶解，因此溶解熱為共晶。達到C點之後所有固相均溶解，繼續添加溶劑，體系只存在微小的混合熱。因此體系稀釋過程中經過三個相區，分別放出不同的熱量，進而對應不同的直線斜率。圖3可清楚的描繪該過程。
圖3(a) 不同相區對應直線斜率發生變化
圖3(b) 典型試驗稀釋曲線[3]
四、典型案例
1、相圖篩選結晶溶劑
乙水楊胺-糖精-甲醇、乙水楊胺-糖精-異丙醇以及乙水楊胺-糖精-乙酸乙酯三元相圖如圖4所示。乙水楊胺與糖精在乙酸乙酯溶液中的溶解度接近，導致乙水楊胺-糖精-乙酸乙酯體系共晶結晶區更為對稱。因此當以乙水楊胺與糖精的化學計量數進行投料，乙酸乙酯溶液更易獲得純共晶。由於乙水楊胺在甲醇與異丙醇中的溶解度高於糖精，導致共晶結晶區在乙水楊胺一側發生收縮。因此需加入過量的乙水楊胺以獲得共晶。這樣將造成原料藥的損失。
若在考察的若干溶劑中，API-配體-溶劑三元相圖的共晶結晶區對稱性不存在明顯的差異。可通過計算共晶在溶劑中的理論收率的方式進行溶劑篩選。
圖4三元相圖：乙水楊胺(EA)-糖精(SAC)-甲醇298.15K(a)與308.15K(b)、乙水楊胺-糖精-異丙醇298.15K(c)與308.15K(d)以及乙水楊胺-糖精-乙酸乙酯298.15K(e)與308.15K(f)；1相區為不飽和區，2相區為乙水楊胺結晶區，3相區為糖精結晶區，4相區為共晶結晶區，5相區為乙水楊胺與共晶結晶區，6相區為糖精與共晶結晶區。[4]
2、共晶結晶過程調控
通常根據三元相圖，採用冷卻結晶的方式進行結晶。將高溫與低溫兩個相圖進行重疊，如圖5所示。在高溫時系統點處於不飽和區，在此溫度下按照系統點各組分進行加料，等溫平衡後，API與配體完全溶解於溶劑中。隨後進行冷卻，由於系統點位於低溫三元相圖的共晶結晶區，因此在低溫等溫攪拌共晶析出。
圖5 相圖在冷卻結晶過程中的應用[3]
根據API、配體與共晶的溶解性，可將三元相圖分為如下幾類：
(1) 當API與配體在溶劑中的溶解度處於同一個數量級，並且均高於共晶的溶解度，如圖6(a)所示。此時共晶結晶區是對稱的，可向溶液中加入化學計量比的API與配體，冷卻結晶獲得共晶。
(2) 如果API的溶解性小於配體。則共晶結晶區將偏向於配體，如圖6(b)。此時相溶液中加入過量的配體，仍可通過冷卻的方式獲得共晶。
(3) 若API的溶解度遠小於配體，如圖6(c)所示。此時共晶結晶區消失，無法通過結晶的手段獲得共晶。並且向溶液中添加共晶時，將出現共晶溶解，單一組分析出的現象。
圖6 不同類型的三元相圖[3]
五、結語
API-配體-溶劑三元相圖是優化共晶結晶工藝的基礎。首先需通過溶解度測量法或DITA法測定在不同溶劑與溫度下研究體系的三元相圖。根據相圖中共晶結晶區的對稱性、結晶理論產率與溶劑分類，選擇最優溶劑。通過高低溫相圖選擇合適的結晶系統點與結晶溫度，進行冷卻結晶獲得共晶成品。
參考文獻：
[1]《Regulatory Classifiation of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry》, FDA.
[2] J. Holan et al., EuropeanJournal of Pharmaceutical Sciences. 63, (2014), 124–131.
[3] A. Ainouz etal., International Journal of Pharmaceutics. 374, (2009), 82–89.
[4] Y. Tong et al.,Fluid Phase Equilibria. 419, (2016), 24-30.