微衛星不穩定性或可預測胃癌治療效果

最近一篇關於腫瘤微衛星不穩定性（ MSI ）與 PD-L1 狀態對胃癌影響的研究發表在 Annals of Surgery 上，為 II/III 期胃癌的治療提供了更好的指導及臨床意義。

MSI 狀態和 PD-L1 表達的臨床結果因腫瘤類型而異。MSI-H 型胃癌，一種獨特的分子胃癌亞型，已被報導具有與結腸癌相似的臨床結果：MSI-H 可以作為預後良好的標誌物，預測化療沒有益處甚至是負面影響。

關於 PD-L1，其在黑色素瘤，腎細胞癌，而非小細胞肺癌等腫瘤細胞中的表達預後不良相關，可能是因為 PD-L1 的表達被認為與宿主免疫反應衰竭有關。

相反，對結腸癌和胃癌的回顧性研究發現了相互矛盾的結果，不同的研究表明 PD-L1 的表達與預後相關，但是說法並不一致。

參與 CLASSIC 試驗的每個機構都被要求提供福馬林固定、石蠟包埋 (FFPE) 匹配的腫瘤和相鄰的非腫瘤性黏膜樣本塊的樣本，以及先前參加試驗的患者的臨床信息。

MSI 狀態確定

因為 MSI-Low 和 MSS 腫瘤表現出相似的臨床特徵，這些表型在我們的分析中組合為 MSS。

結 果

MSI-H 和 PD-L1 表達的患病率及相關臨床特徵。

在參加 CLASSIC 試驗的總共 1035 名患者中，來自 7 個參與機構 637 名患者的 FFPE 樣本和臨床信息集中在延世大學醫學院處理。

其中，可獲得 MSI 和 PD-L1 狀態分別為 592 和 582 例。比較 CLASSIC 試驗的整個隊列和本研究的隊列在臨床特徵或估計的 5 年 DFS 方面沒有差異。

MSI-H 腫瘤 40 例 (6.8%)，其中腫瘤細胞表達 PD-L1 陽性 16 例 (2.7%)，基質免疫細胞表達 PD-L1 陽性 165 例 (28.4%)。

比較 MSI-H 和 MSS 腫瘤患者的臨床特徵，發現 MSI-H 與年齡較大 (平均年齡 61.7vs55.7 歲；P = 0.002)、胃竇部位多 (77.5%vs56.0% P = 0.008) 和組織分型腸型 (60.0%vs35.1%；P = 0.002) 有關。

根據 TPD-L1 狀態分組，兩組在臨床特徵上沒有觀察到明顯的差異 。

MSI、TPD-L1 和 SPD-L1 狀態之間的關聯

在 543 例 MSS 患者中 13 例 (2.4%) 和 39 例 MSI-H 患者中 3 例 (7.7%)TPD-L1 陽性。然而，頻率的差異在統計學上沒有顯著意義 (P = 0.085；表 2)。MSI-H 腫瘤 Spd-L1 陽性率明顯高於 MSS 腫瘤 (56.4% vs 26.3%；P = 0.001)。

幾乎所有 TPD-L1 陽性患者都有 Spd-L1 陽性：16 例 TPD-L1 陽性患者中只有 1 例 Spd-L1 陰性 (P

根據 MSI、tPD-L1 和 sPD-L1 狀態進行預後

總體而言，MSI-H 腫瘤比 MSS 腫瘤與更好的預後相關 (估計 5 年 DFS：84.8% vs 60.7%；P = 0.003)。

TPD-L1 陽性和 TPD-L1 陰性腫瘤患者的估計 5 年 DFS 率分別為 81.3% 和 62.5%，差異無統計學意義 (P = 0.144；efig.1B)。

sPD-L1 陽性的患者預後明顯好於 Spd-L1 陰性的患者，且差異有統計學意義 (估計的 5 年 DFS 分別為 71.0% 和 59.9%；P = 0.011，Efig.1C)。

在多變量分析中，不僅 MSI-H[HR 0.301(0.123-0.736)，P = 0.009]，而且 sPD-L1 陽性狀態 [HR 0.714(0.514-0.991)，P = 0.044] 也是獨立的預後因素，如接受化療，年齡，腫瘤分級，和 TNM 階段 (表 3)。

由於 MSI-H 和 sPD-L1 陽性均與良好的預後相關，因此根據相關 MSI 和 sPD-L1 表達狀態來評估生存期。

無論 sPD-L1 表達狀態如何，MSI-H 與預後良好有關 (估計 5 年 DFS：Spd-L1 陰性組和 sPD-L1 陽性組分別為 87.8% 和 86.4%；P = 0.855)。然而，在 MSS 胃癌中，sPD-L1 陽性比 sPD-L1 陰性與更好的預後相關 (估計 5 年 DFS：68.6%vs58.7%；P = 0.036)。

根據 MSI 和 sPD-L1 狀態對輔助化療的反應

在 MSI-H 胃癌中，輔助化療的益處並不明確 (估計 5 年 DFS：手術加化療組和單純手術組分別為 83.9% 和 85.7%；P = 0.931)。

與之形成鮮明對比的是，在 MSS 胃癌組中，接受化療的患者的預後明顯好於僅接受手術治療的患者 (估計 5 年 DFS：66.8%vs54.1%；P = 0.002)。

由於 MSS 胃癌的預後因 sPD-L1 表達狀態不同而不同，因此我們評估對輔助化療的反應是否也根據 MSS 胃癌中 SPD-L1 表達狀態不同而不同。

與 MSS 胃癌組 Spd-L1 陰性僅行手術治療相比，輔助化療有顯著的生存益處 (估計 5 年 DFS：66.1%vs50.7% 的單純手術組和手術加化療組；P = 0.001)。

然而，在接受化療的 Spd-L1 陽性組中，沒有觀察到明顯的差異 (估計 5 年 DFS：72.4% 與 64.7% 分別在單純手術組和手術加化療組；P = 0.399)。

討 論

目前對 CLASSIC 試驗的事後分析表明，無論 PD-L1 表達如何，MSI-H 胃癌都與良好的預後相關。

此外，研究者的分析表明，MSI-H 胃癌患者接受輔助化療的益處不明確；估計無論是否接受輔助化療，5 年 DFS 都超過 80%。因此，MSI-H 胃癌患者需要避免不必要的化療、與治療相關的毒性和相關費用。常規化療應集中於 MSS 胃癌患者。

本研究的結果顯示，基質免疫細胞中 PD-L1 的表達是良好生存的獨立預後因素；然而，輔助化療的益處未被證實。因此，PD-L1 的表達與患者更好的生存有關，但其潛在的益處可能被化療的免疫抑制效應所減弱。

基於目前的結果，我們建議使用 MSI 狀態和 PD-L1 表達進行風險分層，並決定 II/III 期胃癌患者的輔助化療 (圖 4)。無論 PD-L1 表達如何，對於 MSI-H 胃癌患者，D2 胃切除術後輔助化療可能不是最佳策略，因為其預後良好，且輔助化療的效益尚不清楚。

結 論

無論 PD-L1 表達如何，MSI-H 腫瘤患者均可避免輔助化療，而 PD-L1 陰性 MSS 腫瘤患者應使用輔助化療，而 PD-L1 陽性 MSS 腫瘤患者則不應使用輔助化療。

編輯：賈俊君|劉海洋

題圖及文中圖片：站酷海洛