這類非常有效的抗抑鬱藥,你可能從來沒有用過

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大量循證學證據顯示，單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）是一類非常有效的抗抑鬱藥物。然而在過去的幾十年間，此類藥物的臨床應用急劇減少。造成這一現象的原因是多方面的，包括缺少藥企推動、新藥不斷湧入市場等，但最重要的原因可能在於，醫生對此類藥物的療效優勢及用法並不熟悉，同時對其不良反應心存顧忌，尤其是高血壓危象及5-HT症候群。

國內外權威指南中，MAOIs往往位居三線治療開外，在臨床實踐中幾乎已經被打入冷宮；甚至有人會說：「這年頭還有人用MAOIs？」

事實上，我們對於MAOIs的很多誤解基於已被淘汰的數據，結論已不再可靠，有必要為其「平反」。一項發表於12月Current Psychiatry的綜述中，美國加州大學聖地牙哥分校Jonathan M. Meyer博士對有關MAOIs的信息進行了更新，旨在澄清廣大醫生對此類藥物的認知誤區，推動其合理應用。

MAOIs一覽

有關MAOIs的問世，可參考《抗抑鬱藥百年縱覽（一）：從可口可樂到5-HT受體亞型調節》一文。表1簡要總結了美國市場上可以見到的六種MAOIs產品，包括用於治療帕金森病的新型選擇性MAO-B抑制劑雷沙吉蘭。

表1 美國市面上的MAOIs一覽（整理自Meyer JM. 2017）

基於抑鬱症單胺假說，調節5-HT、NE及DA水平是目前治療抑鬱症的主要途徑。現有一線抗抑鬱藥往往僅對其中一或兩種遞質具有直接效應，而非選擇性MAOIs可通過抑制MAO-A及MAO-B直接強化上述三種遞質的傳遞。STAR*D研究顯示，只有不到一半的抑鬱症患者在SSRIs、SNRIs、米氮平或安非他酮單藥治療下實現臨床治癒，提示MAOIs（如苯乙肼、反苯環丙胺等）的潛在臨床價值。此外，MAOIs還可有效治療其他精神障礙，如驚恐障礙及社交恐怖症。

MAO-A與MAO-B的區別

儘管MAOI早在上世紀五十年代就已經被發現，但直到1968年，研究者才開始推測，該酶擁有不止一種類型。基於底物及組織分布的不同，MAO-A與MAO-B的區別如表2：

表2 MAO-A和MAO-B的區別（整理自Meyer JM. 2017）

其中，苯乙胺存在於多種食物中，如巧克力。該物質在體外可產生類似於苯丙胺的效應，但兩者存在一個重要差異：口服苯乙胺的半衰期只有5-10分鐘，因而對中樞神經系統無顯著影響。

組織內MAO-A:MAO-B的相對含量，大腦為25%:75%，肝臟為50%:50%，腸道為80%:20%，外周腎上腺素神經元為90%:10%。在美國，所有用於治療抑鬱的MAOIs均為不可逆性非選擇性MAOIs。

MAOIs對飲食的要求

MAOIs令人「聞風喪膽」的一點即在於，該藥要求患者嚴格「忌口」，尤其是控制酪胺的攝入，否則可能有「生命危險」。很多醫師知道，使用MAOIs的同時大量攝入酪胺可導致血壓升高；然而，原始報告於上世紀六十年代發布之後，大部分醫師高估了高酪胺食物在生活中的比例。日前，MAOIs領域的頂尖專家之一Ken Gillman指出：

得益於食品製作工藝及衛生監管的進步，酪胺含量非常高以至於構成安全問題的食物已經很少。過去使用MAOIs的患者中，奶酪是唯一一種與高血壓致死相關的食物。如今，絕大部分奶酪也相當安全；即便是「熟透了」的奶酪，只要遵循健康飲食的比例，通常也是安全的。然而，酪胺敏感性存在個體差異，有時食物中的酪胺含量不可預測，提示我們仍需要做一些工作。

酪胺

酪胺是一種生物胺，在新鮮的動物蛋白質來源中含量很低，但在腐敗及發酵食物中含量較高。現代食品製作工藝已經在很大程度上降低了食物中的酪胺含量，除了某些特定種類的奶酪及醬製品。另外，通過使用先進的液相色譜法，我們已經可以獲取特定食物中酪胺的精確含量；2000年之前發表的一些數據由於使用了過時的檢測手段，其結果並不可靠。

吸收後，酪胺經由腸道MAO-A代謝。此外，酪胺不僅是MAO-A的底物，還是DA轉運體（DAT）、NE轉運體（NET）、囊泡單胺轉運體-2（VMAT2）及痕量胺相關受體1（TAAR1）的底物。酪胺通過NET進入細胞，激動TAAR1，將NE置換出來，造成後者的釋放。一旦MAO-A受到抑制，酪胺代謝減少，NE在短時間內大量釋放，加之MAO-A受抑制也減少NE的降解，最終導致血壓升高等外周效應。

所有口服不可逆性MAOIs均可強效抑制腸道及全身MAO-A，對酪胺的大量攝入較為敏感。在使用口服MAOIs時，含8-10mg酪胺的膠囊即可能導致收縮壓升高30mmHg。

我們應該告訴患者什麼？

「拋開劑量談毒性都是耍流氓」，這一論點並不總是正確，但對於MAOIs與酪胺攝入而言則具有參考價值。儘管在使用MAOIs時，服用純酪胺膠囊可能導致收縮壓的升高，但存在於食物中時，酪胺含量＜50mg通常不會造成需要臨床幹預的血壓升高。事實上，現在大部分人一餐所攝入的酪胺量極少超過25mg。與患者討論忌口問題時，以下概念需要了解：

▲ 1960-1964年間，食物中的酪胺含量遠遠高於現在，且當時的患者甚至不知道要忌口。即便這樣，使用MAOIs的大約150萬名患者中，僅出現了14例死亡個案，相當於十萬人中不到一例，還不能除外有無其他原發病，遠遠達不到「洪水猛獸」的程度。

▲ MAOIs本身不升高血壓，部分患者還會出現體位性低血壓。

▲ 常規鍛鍊或其他高強度運動（如舉重）時，收縮壓也可能一過性升高至200mmHg以上，而基線狀態下180-220mmHg的收縮壓並不升高蛛網膜下出血風險。

只有在患者大量攝入酪胺（如≥100mg），或收縮壓在較長時間（如2個小時）內持續超過220mmHg時，才有必要到醫院進行評估。事實上，攝入≥100mg酪胺絕非易事，幾乎都是蓄意為之——一個人需要一餐進食100g陳年奶酪才可能達到這一數值，對消化道的考驗可想而知；而既往有報告顯示，400mg酪胺也可能不會引發任何已知的不良反應。

表3 部分常見食物的酪胺含量（整理自Meyer JM. 2017）

只有極個別上了年頭的奶酪及其他食物含有較高水平的酪胺，而這些食物也絕非不能碰，嘗一嘗並無太大問題。目前，可攜式血壓計已經相當普及；一旦患者忘了忌口，或是在攝入酪胺1-2個小時後出現頭痛，可以使用此類工具測量血壓。絕大部分情況下，這些不良反應是自限性的，可在2-4小時內自行緩解。

極個別的情況下，患者有可能攝入≥100mg酪胺，此時則需要接受評估。務必注意的是，此時無論如何不能使用硝苯地平等可迅速降低血壓的藥物，否則可能誘發嚴重併發症，如心肌梗死。首先可以讓患者平靜下來，一些醫生傾向於使用低劑量（相當於阿普唑侖0.5mg）的苯二氮䓬類藥物幫助患者鎮靜，因為焦慮也可升高血壓。近期一項針對急診人群的研究顯示，對於收縮壓≥160mmHg或舒張壓≥100mmHg且不伴有靶器官損害的患者而言，阿普唑侖0.5mg的降壓效果與卡託普利25mg相當。

不怕一萬，就怕萬一。應告知患者，如果對某種食物不太熟悉，或者食物明顯放了很長時間或經過高度發酵，除非進一步明確這些食物的底細，否則應避免食用。有研究者對常見食物的酪胺含量進行了總結，部分食物如表3。即便是古董級的奶酪，其酪胺含量可能超過1,000mg/kg，患者也可少量（＜1盎司，約28.35g）食用。除非極其莽撞地大量進食，否則常規食物引發具有臨床意義的酪胺攝入的風險非常之低。

奶酪、歐洲香腸等並非東方人群的常見飲食；然而，中國飲食博大精深，故應適當小心。基本原則是，新鮮食物的酪胺含量通常很低，相對危險的往往是醃製、煙燻、冷藏或發酵食品。

結語

鋰鹽、氯氮平、MAOIs有一個共同的特點：療效卓越，適應證內的使用不足。很多醫師因為不熟悉這些藥物而害怕，因為害怕而不處方，而這種不熟悉源自系統培訓的嚴重缺乏。近期，紐約的一個項目試圖通過開展醫師教育，以增加氯氮平的合理使用；同理，增加MAOIs相關的培訓也有望讓此類療效甚佳的藥物煥發第二春。

無論如何，MAOIs已不再可能成為抑鬱症的一線治療用藥；然而，我們有必要更好地了解此類藥物，澄清認知誤區，讓此類藥物發揮應有的價值。下文將探討MAOIs的用法用量、增效治療及5-HT症候群風險。

（未完待續）

文獻索引：Meyer JM. A concise guide to monoamine oxidase inhibitors. Current Psychiatry. 2017 December;16(12):14-16,18-23,47,A

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