抑鬱症(Depression)是一種常見的精神疾病，屬情感性障礙，呈慢性、反覆發作。據世界衛生組織(WHO)統計，全球約有3.4億人口遭受抑鬱症的折磨，在一年中某一時期約分別有5.8%的男性和9.5%的女性抑鬱症發作。據WHO預測，到2020年抑鬱症將成為繼心血管疾病之後的第二大影響人類生活質量的疾病。
儘管抑鬱症能導致嚴重的殘疾，但經過正確的治療，多數患者都能得到一定程度的恢復，通過非藥物療法(精神或心理)、藥物治療，均可使患者病症得到不同的改善。高發且難以根治，使得抗抑鬱藥市場具有廣闊的前景，這正是國內外熱衷於此類藥物研究開發的主要原因。
抑鬱症確切的病理機制尚不清楚，按發病原因可將抑鬱分為原發性和繼發性。目前上市的基本都為單胺遞質靶點類抗抑鬱藥物。本文將按藥物作用機制分類，就上市及在研代表性藥物進行總結分析。
腦內單胺遞質主要包括色胺類的5-羥色胺(5-Hydrotryptamine，5-HT)、兒茶酚胺類的去甲腎上腺素(Noradrenaline，NA)、腎上腺素(Adrenaline，Ad)、多巴胺(Dopamine，DA)、以及組胺(Histamine，HT)等。目前研究較深入且作為主要治療靶點的單胺遞質為5-HT和NA。也有研究認為，5-HT與NA間平衡失調也是抑鬱症的重要原因。近年來對多巴胺在抑鬱症中的作用也常見諸報導。
圖1 5-HT、NA和DA的結構
基於單胺遞質的藥物按照機制不同，可分為單胺氧化酶抑制劑(Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)、三環類(Tricyclic antidepressants，TCAs)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)、選擇性NA再攝取抑制劑(Selective noradrenaline reuptakeinhibitors，SNRIs)、5-HT/NA雙重再攝取抑制劑(SSRI/SNRIs)及其它，下面將分別介紹其作用機制及臨床應用。
1. 單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)
單胺氧化酶抑制劑是上世紀50年代初期發現的抗抑鬱藥，通過抑制單胺氧化酶的活性而可減緩神經遞質(5-HT、NA、DA)的降解，增加突觸間單胺遞質的濃度，使其能夠繼續發揮神經信號傳導作用。上市藥物包括：異唑肼(Isocarboxazid)、苯乙肼(Phenelzine)、嗎氯貝胺(Moclobemide)和反苯環丙胺(Tranylcypromine)等(圖2)。MAOIs類如反苯環丙胺、異唑肼等由於肝臟毒性和高血壓危害等嚴重毒副作用而被三環類(TCAs)所取代，目前臨床已經較少使用。
2. 三環類(TCAs)
三環類抗抑鬱藥的確切作用機制尚不清楚，一般認為它可影響腦內5-HT和NA含量的平衡，即抑制突觸間隙中5-HT和NA的再攝取，以增加突觸間隙中單胺遞質的濃度。其中代表藥物有：米帕明(Imipramine)、地昔帕明(Desipramine)、氯米帕明(Clomipramine)、多塞平(Doxepin)和普羅替林(Protriptyline)等(圖2)。這類藥物的化學結構與精神分裂症藥物相似(如氯米帕明)，除了對5-HT和NA具有再攝取作用外，三環類藥物還同時拮抗突觸後α1-腎上腺素受體、組胺(H1)受體和5-HT2受體等。TCAs不僅廣泛用於抑鬱症的治療，對驚恐發作、強迫狀態、貪食症、兒童多動症及遺尿症等也有一定療效。TCAs各個品種的療效和副作用也都大同小異。其主要缺點是：①副作用明顯，最常見副作用是抗膽鹼能作用，包括口乾、便秘、視物模糊、排尿困難、尿瀦留等；②超劑量容易中毒，甚至致死。
MAOIs和TCAs又被稱為第一代抗抑鬱藥物。
圖2 部分MAOIs和TCAs類藥物結構
3. 選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)
從上世紀80年代末以來，陸續上市了第二代抗抑鬱藥物，即選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)。該類藥物主要包括氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、帕羅西汀(Paroxetine)、舍曲林(Sertraline)、西酞普蘭(Citalopram)及艾司西酞普蘭(Escitalopram)等(圖3)。該類藥物選擇性強，療效與TCAs相當，而毒副作用明顯低於TCAs類，是臨床常用藥物。SSRIs適用於各種類型的抑鬱症，強迫症(OCD)，驚恐症，社交焦慮症(SAD)和廣泛性焦慮症(GAD)。其優點為：不良反應輕而少，易於耐受，安全性高，快速鈉通道無抑制作用，即使過量亦無生命危險，服用方便。但SSRIs仍存在一定的缺陷，如：延遲起效。動物實驗表明，給藥幾分鐘後即能阻滯5-HT的再攝取並提高突觸內5-HT濃度，但人體通常在2-3周之後才能產生抗抑鬱療效。另外，SSRIs還存在激動、焦慮、靜坐不能和性功能障礙等不良反應。
4. 選擇性NA再攝取抑制劑(SNRIs)
選擇性NA再攝取抑制劑(SNRIs)藥物比SSRIs藥物出現的晚。此類代表藥物包括瑞波西汀(Reboxetine)、維洛沙嗪(Viloxazine)和阿託西汀(Atomoxetine)等(圖4)。第一個該類上市藥物瑞波西汀於上世紀90年代在歐洲上市用於抑鬱症的治療。瑞波西汀可選擇性抑制NA再攝取，對5-HT和DA的影響小，對MAO-A無抑制作用，對α-腎上腺素受體、毒蕈鹼樣膽鹼能受體的親和力極低。另一個上市藥物阿託西汀，結構與SSRIs藥物氟西汀相似，其對NA作用強度強於對5-HT和DA的作用。該類藥的不良反應主要有口乾、便秘、排尿困難、低血壓或心動過速等。瑞波西汀對用其他抗抑鬱藥治療無效的重症抑鬱患者療效較好，而且瑞波西汀可被作為5-HT能藥物治療困難病例時的輔助藥物。
5. 5-HT/NA雙重再攝取抑制劑(SSRI/SNRIs)
該類藥物同時對5-HT和NA具有再攝取抑制活性，自1993年文拉法辛(Venlafaxine)上市以來，目前已上市藥物還包括度洛西汀(Duloxetine)、米那普侖(Milnacipran)和去甲文拉法辛(Desvenlafaxine) (圖4)。文拉法辛為第一個上市的選擇性雙重再攝取抑制劑，通過顯著抑制5-HT和NA的再攝取而發揮抗抑鬱作用。該藥起效較迅速，給藥1周後即見效，同時具有抗焦慮作用。低劑量時主要表現為抑制5-HT的再攝取，而高劑量時則主要為抑制NA的再攝取。文拉法辛和膽鹼能、組胺能和腎上腺素能等受體幾乎沒有親和力，因而沒有這些受體的相關副作用。該藥常見的不良反應有噁心、頭昏、嗜睡、失眠、出汗和口乾等。相對於SSRIs，該藥起效縮短至1周左右。
米那普侖(Milnacipran)和度洛西汀(Duloxetine)是近年研製的SSRIs/SNRIs，對5-HT1、5-HT2、α1、α2、β受體均無作用，抗抑鬱效果比SSRIs更佳。去甲文拉法辛是文拉法辛的O-去甲基的主要代謝產物，和文拉法辛一樣，其對5-HT和NA均具有再攝取抑制活性，而對H1、毒蕈鹼樣膽鹼能受體和α-腎上腺素接受體等卻具有很小的親和性。
6. NA/DA雙重再攝取抑制劑(SNRIs/SDARI)
該類抗抑鬱藥物同時抑制NA和DA的再攝取，對5-HT系統影響很小，代表藥物為安非他酮(Bupropion)(圖4)。安非他酮不僅對一般抑鬱症有效，而且為使用SSRIs等常用藥物治療無效的抑鬱症患者提供了可選擇的治療方法。
7. NA能和特異性5-HT能抗抑鬱劑(NaSSAs)
NaSSAs (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressants)類抗抑鬱藥的典型代表為米氮平(Mirtazapine)和米安色林(Mianserin)(圖4)，米氮平於1994年首次在荷蘭上市。該類藥物的抗抑鬱作用特點為阻斷突觸前NA能神經末梢的腎上腺素自身受體和抑制突觸前5-HT能神經末梢的α受體，可同時增加NA和5-HT的釋放，但不阻斷神經遞質的再攝取。米氮平對中樞α2受體的親和力比外周高10倍，故幾乎無外周作用。還可阻斷多種類型的5-HT受體(如5-HT2A、5-HT2C和5-HT3等)，從而發揮強效抗抑鬱和抗焦慮作用，且對5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D受體的親和力較低，可減輕失眠、性功能紊亂、噁心等不良反應。
8. 5-HT再攝取5-HT1A受體部分激動劑
維拉佐酮(Vilazodone)(圖5)原研為Merck KGaA公司，後由Forest Lab公司開發，是第一個吲哚烷基胺類新型治療成人重度抑鬱症的藥物，具有選擇性的5-HT再攝取和5-HT1A受體部分激動劑雙重作用。2011年1月FDA批准其用於治療成年人中重度抑鬱症(Major depressive disorder，MDD)的治療，維拉唑酮的商品名為Viibryd。
維拉唑酮為一種新型抗抑鬱藥，與5-HT再攝取位點高親和力結合(Ki= 0.1 nM)，但與NA (Ki=56 nM)和DA (Ki=37 nM)再攝取沒有高親和力。維拉佐酮還高親和力與5-HT1A受體結合(IC50=2.1 nM)，是5-HT1A受體部分激動劑。
9. 5-HT調節/激動劑
沃替西汀(Vortioxetine) (圖5)由丹麥靈北製藥(Lundbeck)和日本武田製藥(Takeda)聯合研發，於2013年9月30日由FDA批准上市，商品名Brintellix，用於重型抑鬱症(MDD)的治療。
沃替西汀主要通過增加中樞神經系統(CNS)的5-HT濃度發揮抗抑鬱作用，與其他SSRIs或SNRIS相比，沃替西汀對NA和DA幾乎沒有影響。多項臨床試驗表明沃替西汀對於治療MDD有較好的有效性、安全性和耐受性。
10. 多巴胺D2部分激動劑和5-HT2A受體調節劑
依匹哌唑(Brexpiprazole)是由大冢製藥(Otsuka Pharmaceutical)和靈北公司共同開發中樞神經系統藥物，用於治療精神分裂症和抑鬱症(MDD)。美國FDA於2015年7月批准該藥用於治療精神分裂症和作為一種輔助藥物治療重度抑鬱症。製劑規格為0.25mg，0.5 mg，1 mg，2 mg，3 mg和4 mg片劑。湯森路透預測2019年其銷售額為14.3億美元，Evaluate Pharma預測2018年其銷售額為7.63億美元。
依匹哌唑是一種新型多靶點作用機制的用於精神障礙疾病的治療藥物，除主要具備多巴胺D2受體部分激動作用之外，還具備D3受體部分激動作用(可改善病人的認知功能)、5-HT1A部分激動作用和5-HT2A部分拮抗作用，是針對單胺類神經遞質多靶點開發的同時具有抗精神分裂和抗抑鬱作用的新藥。
褪黑素(Melatonin)能有效促進前腦皮質神經元表達神經營養因子和酪氨酸激酶，通過增強神經營養素，發揮抑制抑鬱症發作的作用。阿戈美拉汀(Agomelatine) (圖5)作為首個MT1、MT2激動劑，同時也是5-HT2C的選擇性拮抗劑，由法國Servier公司研發，於2009年2月在歐洲上市，其起效較快，對抑鬱及伴隨的焦慮、失眠等症狀均有較好的療效。由於其新穎的作用機制，較傳統的5-HT/NA樣副作用少，安全性高，為臨床治療抑鬱症提供了新選擇。
卡利拉嗪
卡利拉嗪(Cariprazine)最初是由Gedeon Richter和Forest Lab (2014年被Actavis收購，後者已與Allergan合併)共同開發的精神分裂和狂躁型抑鬱症藥物。2015年9月FDA批准卡利拉嗪用於精神分裂症的治療。卡利拉嗪用於狂躁型抑鬱症的治療，目前處於III期臨床階段。該藥物為多巴胺D3/D2受體部分激動劑。
Amitifadine
Amitifadine(又稱DOV 21947)最初由DOV Pharmaceutical公司(後被Euthymics Bioscience Inc收購)開發的一類具有3-氮雜雙環[3.1.0]己烷結構的化合物。其作用靶點為5-HT/NA/DA再攝取抑制劑，目前該藥物處於臨床III期。
ASC-01
ASC-01是由大冢製藥公司開發的抗精神病藥物阿立哌唑(Aripiprazole)和抗抑鬱藥物舍曲林(Sertraline) 的複方產品，用於重度抑鬱症治療。該複方製劑為5-HT再攝取及5-HT、DA受體調節劑。該藥物在日本、韓國等亞洲國家目前處於III期臨床階段。
Esketamine
Esketamine是一種非競爭性和亞型非選擇性活動依賴性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受體拮抗劑，其作用機制與目前市面上的其他抗抑鬱症藥物不同，該藥物已獲得美國FDA授予的多個突破性療法認定。目前強生公司正在開展該藥用於治療重度抑鬱症的大規模Ⅲ期臨床研究。
ALKS5461
愛爾蘭生物製藥公司Alkermes開發的ALKS5461是Buprenorphine和Samidorphan (ALKS33)的複方藥物。該藥物在2013年獲得了FDA的快速審批資格，用於對常規療法無應答的重度抑鬱症輔助治療。ALKS5461為新型作用機制治療MDD，其通過平衡大腦中的神經機能達到藥用效果。Buprenorphine是阿片受體κ亞型拮抗劑，但有μ亞型激動劑活性，所以有成癮風險；而Samidorphan是μ亞型拮抗劑，可以抵消Buprenorphine的μ受體激動活性。
隨著抑鬱症發病率的增加，臨床對抗抑鬱藥物的研發提出了更高的要求，開發療效更好、不良反應更少、藥物相互作用較少的新型抗抑鬱藥物更為迫切。國內外對新作用機制的抗抑鬱劑的研究日漸增多。
縱觀全球抗抑鬱藥物研發狀況，研究方向主要如下：
①仍以5-HT 轉運體抑制劑為切入點進行新藥開發，開發新的多靶點藥物，如5-HT/NA/DA三重再攝取抑制劑Amitifadine；
②進一步開發全新靶點的產品，如強生公司開發的新型NMDA受體拮抗劑Esketamine，其作用機制與目前市面上的其他抑鬱症治療藥物均不同。
③新的複方組合藥物，現已成為臨床開發的另一重點和熱點，如大冢製藥開發的ASC-01為Aripiprazole和Sertraline的複方產品。
通過本文的分析，希望為科研工作者今後抑鬱藥物治療藥物開發研究提供參考與借鑑。