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利維坦按：
通常，長期壓力和焦慮會導致人體血液中應急激素（皮質醇）的提高，這也讓高壓力人群更容易患上高血壓、心臟病和糖尿病。而對於線粒體，這個被稱為「細胞發電站」的細胞器，其與焦慮的關聯研究則是最近學界關注的事情。正常細胞含數個至千餘個相同的線粒體，研究證實，在老人身上，其身體細胞內線粒體的含量有明顯減少。線粒體負責製造腺苷三磷酸（ATP），如同發電機一般，是身體能量的來源，其在轉換為ATP能量的過程需動用電子傳遞。如果沒有正確捕捉到電子，逸出的電子會與氧分子結合成超氧自由基，很容易破壞鹼基而造成線粒體DNA突變，進而累積一些細胞的衰老或疾病因子，像是一些老年疾病：糖尿病、心臟病、關節炎等，都與線粒體DNA變異有關。
壓力和焦慮感可能不僅取決於我們大腦中的神經元，也取決於我們細胞內的線粒體。© Maggie Chiang
卡門·桑迪（Carmen Sandi）回憶起她起初遭到的質疑。作為瑞士洛桑聯邦理工學院（Swiss Federal Institute of Technology in Lausanne）的行為神經科學家，出於直覺，她認為，在關鍵神經迴路中發生的某些事情可以解釋焦慮行為，而這種現象超越了腦細胞和它們之間的突觸連接。
她在2013年開始的實驗表明，參與焦慮相關行為的神經元表現出異常：它們的線粒體，也就是常被描述為細胞能量發電廠的細胞器，運行失常，它們產生的能量水平奇低。
這些結果表明，線粒體可能與動物的壓力相關症狀有關。但這種觀點與當時許多神經科學家所持的大腦「以突觸為中心」的觀點背道而馳。她的同事們很難相信桑迪的證據，即在焦慮的個體中，至少在鼠類這一群體裡，關鍵神經元中的線粒體可能是至關重要的。
桑迪說：「每當我展示這些數據時，他們都告訴我，『這很有趣，但你弄錯了』。」
然而，在過去十年裡，越來越多的科學家和她一樣，想知道線粒體是否不僅對我們的身體健康，而且對我們的心理健康也同樣重要。於是，他們特地探索了線粒體與我們應對壓力以及焦慮和抑鬱時的關係。
洛桑瑞士聯邦理工學院的行為神經科學家卡門-桑迪懷疑，細胞能量的不足可能是焦慮症患者缺乏動力的原因。© 瑞士聯邦理工學院洛桑分校
雖然到目前為止，許多證據都是初步的，但它表明了一種實質性的聯繫。線粒體似乎是應激反應存在的核心，既是應激反應的媒介，也是應激反應可能造成損害的目標。在參與這項工作的一些研究人員看來，應激反應甚至像是全身線粒體的一種協調行動，與神經系統的處理相互作用。
「我認為線粒體被低估了，它們是細胞的首席細胞器。」紐約哥倫比亞大學歐文醫學中心（Columbia University’s Irving Medical Center）的馬丁·皮卡德（Martin Picard）說。他的實驗室幫助開展了上述研究。現在科學家們可以探索這些細胞器的重要性對未來醫療的影響。
線粒體與心理健康
線粒體是複雜的（真核生物）細胞內製造三磷酸腺苷（ATP）的微小結構，ATP是大多數代謝過程的化學燃料。加拿大維多利亞大學負責科研的副校長麗莎·卡林卓克（Lisa Kalynchuk）說：「ATP是一種能量，可以讓活細胞在活著的時候做它們應該做的事情。」這些細胞器是古老的入侵者，即大約20億年前共生細菌的殘餘，它們將自己整合到宿主細胞中，專門用於生產能量。線粒體仍然攜帶著少量自己的DNA，雖然只有37個基因，但它們的遺傳物質比任何活的細菌都少。
這些密密麻麻的線粒體在大小和形狀上都在發生變化；其中一些線粒體還在形成相互的聯繫以共享信息。德懷特·威廉斯（Dewight Williams），© Dewight Williams，Nature
1975年，人們發現了線粒體與疾病之間的關係。當時在耶魯大學工作的道格拉斯·華萊士（Douglas Wallace）及其同事描述了線粒體DNA與一種遺傳性疾病之間的關係。在20世紀90年代，研究人員將線粒體DNA突變的影響與其他各種疾病聯繫起來。每5000人中就有一人患有某種遺傳性線粒體疾病，其後果可能包括糖尿病、視力和聽力問題、學習困難和其他疾病。然而，只是在過去十多年裡，科學家們才認真探討了線粒體對心理健康和幸福感的影響，特別是在壓力、焦慮和抑鬱方面。
（doi.org/10.1083/jcb.67.1.174）
桑迪的工作源於一種直覺，即線粒體可能會改變特定的大腦通路的運作。大腦雖然只佔我們體重的2%。但卻獲取了全身總氧氣量的20%。於是，她推測，關鍵神經迴路中細胞能量生產的不足，可能解釋了焦慮症患者整體缺乏動力和自尊的原因。
當桑迪讓老鼠參與競爭以建立社會等級時，她發現焦慮程度較低的老鼠更有可能獲得主導地位。進一步的研究表明，這些焦慮程度較低的動物，其大腦中線粒體功能更強，而線粒體是大腦中對動機行為和產生努力至關重要的部分。
（www.pnas.org/content/112/50/15486）
許多實驗室的其他研究進一步發現了壓力和線粒體之間的聯繫。2018年，皮卡德和壓力研究的先驅布魯斯·麥克尤恩（Bruce McEwen）發表了一項關於線粒體和焦慮的23項研究的薈萃分析，後者於今年年初逝世：19項研究證明了 "心理壓力對線粒體有顯著的不利影響"，另外其他4項研究也指出了線粒體大小或功能在壓力下的變化。
（journals.lww.com/psychosomaticmedicine/Fulltext/2018/02000/Psychological_Stress_and_Mitochondria__A.3.aspx）
柏林自然歷史博物館的安客·霍夫曼（Anke Hoffmann）和慕尼黑馬克斯·普朗克精神病學研究所的迪特瑪·斯賓格勒（Dietmar Spengler）在2018年發表的一篇評論文章中總結了一系列證據，證明了線粒體可以調節大腦對早期生活壓力的結構和功能反應，是一種 "編程過程中的亞細胞基質"。線粒體功能與心理健康之間聯繫的實驗證據仍是不確定的，具有明顯的局限性，但它足以說服科學家們進行更深入的研究。
（www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnbeh.2018.00306/full）
線粒體的交叉對話
一個仍在調查的謎團是，在壓力下線粒體發生了什麼。皮卡德猜測最有可能的情況是，當壓力使腎上腺細胞釋放皮質醇激素時，線粒體就開始變化了。在這些細胞中，線粒體（在另一個細胞器內質網的幫助下）通過將膽固醇轉化為皮質醇來合成激素。然後皮質醇通過血液傳遍全身。專門的受體將皮質醇帶入細胞核，激活約1000個基因，幫助細胞為「戰鬥或逃跑」反應做好準備。但是受體也將一些進入的皮質醇運送到線粒體中，在那裡皮質醇與線粒體DNA相互作用，使能量生產更有效率。
© Samuel Velasco/Quanta Magazine
實際上，腎上腺中的線粒體產生應激激素，並傳到全身其他線粒體，帶來綜合應激反應，「它在器官之間創造了一個美麗的線粒體交叉對話，但是學界目前並未完全弄清楚這一現象，」皮卡德說。
當線粒體響應這些信號進行調整時，它們可能會改變形狀，從豆狀結構變為細長的麵條狀結構，彼此分裂或融合。破壞這些融合和分裂的過程會導致細胞損傷甚至死亡。皮卡德將這種破壞比作社會隔離——當線粒體不能相互交流時，它們變得更加糟糕。
要了解壓力如何影響腦細胞中的線粒體，這通常需要以實驗動物的生命為代價進行研究。這種實驗在人體上進行顯然是不可能的。然而，為數不多的研究找到了在人類身上探索這一問題的方法，並發現了兩者之間存在聯繫的跡象。
其中一項是由皮卡德實驗室的博士後研究員卡羅琳·特朗夫（Caroline Trumpff）在2019年領導的一項精神神經內分泌學研究。她和她在匹茲堡大學的合作者安娜·馬斯蘭（Anna Marsland）和布雷特·考夫曼（Brett Kaufman）對一些健康中年人進行了研究。他們發現，急性心理壓力和漂浮在細胞外的線粒體DNA碎片快速激增之間存在關聯。這種碎片通常在與損傷或疾病有關的破壞性事件中釋放。這種影響在男性中比在女性中更為明顯。
（linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0306453018312149）
科學家仍在探索這種與壓力相關的線粒體損傷是如何發生的。桑迪說，一種可能的解釋是，面對壓力，線粒體過度活動，導致它們產生更多的一種稱為活性氧的分子，這種物質對細胞來說可能是有毒的。
線粒體可以根據細胞的需要和環境信號連接、融合和分裂。© Amy Vincent
科學家似乎也同意ATP參與其中。皮卡德說：「身體對外界的感知，並在內部做出反應的能力，都是能量驅動的。」研究表明，過度緊張的動物可能會ATP生成受阻，這會造成很大的損害，尤其是破壞細胞分裂。這對海馬體的影響尤甚，海馬體是一個對記憶、學習、情感和處理壓力至關重要的大腦結構。它是大腦中少數幾個部位之一，一直有新的神經元在產生。就算是在成年哺乳動物中，也有一些證據表明新的神經元可能一直在產生。
儘管線粒體在人體中非常普遍，但它在組織內，甚至在單個細胞內，都呈現出結構和功能的多樣性，所以線粒體損傷在特定的大腦通路中可能有不同的表現方式。德國海因裡希·海涅大學（Heinrich Heine University）的卡門·梅納霍（Carmen Menacho）和亞歷山德羅·普裡吉奧（Alessandro Prigione）在6月的《國際生物化學和細胞生物學雜誌》（the International Journal of Biochemistry and Cell Biology）的一篇評論中討論了這一點。
研究人員發現，線粒體經常被固定在神經元內的關鍵位置，如突觸附近，這顯然是為了幫助它們發揮作用。線粒體的作用也可能通過大腦的非神經元膠質細胞發揮，如用髓鞘包裹神經元的少突膠質細胞和支持神經元健康的星形膠質細胞。神經元有時會將受損的線粒體傳遞給星形膠質細胞，星形膠質細胞會將健康的線粒體送給它們，從而消除受損的線粒體。如果壓力擾亂了大腦區域的任何一個過程，如大腦核，可能會對焦慮症產生影響。
（linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1357272520300777）
幹預措施
卡林卓克指出，精神病學領域需要新的治療藥物，而針對線粒體的幹預可能有望幫助易受壓力、抑鬱和焦慮影響的人。她的實驗室正在研究一種名為Reelin的大型細胞外蛋白的潛在抗抑鬱作用。這種蛋白為細胞遷移提供支架，促進細胞間的通訊交流。而壓力會降低實驗室動物中Reelin蛋白的水平，這種下降似乎源於線粒體的反應。在2020年1月發表的早期結果中，針對雄性大鼠體內Reelin蛋白的表達進行了測試，結果看起來很有希望。卡林卓克的小組預計很快就會報告雌性大鼠是否有不同的反應。
桑迪的實驗室在2017年表明，抗焦慮藥物地西泮可以增加老鼠的線粒體功能。去年1月，她和她的同事還證明，一種線粒體增強補充劑（乙醯-L-肉鹼）可以保護老鼠免受類似人類抑鬱行為的傷害。她目前正在與製藥公司合作，進一步開展臨床前調查，研究能夠提高線粒體輸出的療法，她還在收集與線粒體功能相關的代謝物信息。
皮卡德對開發針對線粒體的藥物療法持懷疑態度。作為一種替代方法，他建議基於線粒體功能的行為幹預，比如運動，也許是可行的。他說，運動可能是「你能為線粒體做的最好的事情」。
壓力是一種非常複雜的現象，不能被簡化為單一的原因或簡單的通徑。杜克大學分子生理學研究所的馬修·赫爾希（Matthew Hirschey）懷疑，皮質醇是線粒體和壓力之間關係的主要驅動因素，並且與新陳代謝有關，但他也強調這些機制並不是全部。赫爾希在一封電子郵件中寫道：「線粒體對於正常的神經功能顯然很重要。神經元是非常活躍的細胞，需要大量的能量產生動作電位，因此需要線粒體來做到這一點。但是外部心理壓力是否以及如何影響神經元線粒體功能還不清楚。」
在他看來，線粒體只是焦慮和壓力生理學這一難題拼圖中的一小塊。但這一小塊已經激勵了越來越多的研究人員，他們將在未來幾年專注地研究它。
文/Elizabeth Landau
譯/Sue
校對/藥師
原文/www.quantamagazine.org/mitochondria-may-hold-keys-to-anxiety-and-mental-health-20200810/
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