免疫系統「倒戈」可引發焦慮!浙大學者找到誘發精神疾病的「新兇手...

「人的一生總不會一帆風順，需要平常心對待，以免因過多的壓力陷入焦慮。」這恐怕是現代社會人們聽得最多的一句忠告了。

科學技術和物質文明高度發達的今天，人們內在平和與快樂的情緒卻沒有跟隨著增長，幾乎每個人都或多或少感到壓力，長期的心理壓力，會增加抑鬱和焦慮的患病風險。而嚴重的焦慮會把人拖入煩惱的惡性循環，從精神和肉體方面產生不斷的內耗，最終造成難以挽回的損傷。此前，科學界一般主要認為抑鬱症、焦慮症等心理疾病的「元兇」在中樞神經系統本身，較少關注生物體的其他組織器官在此過程中扮演的角色。

近日，浙江大學生命科學研究院靳津實驗室研究發現，CD4⁺T細胞嘌呤合成代謝功能紊亂在慢性應激誘導的心理疾病中的重要作用。這對加深神經發育、精神疾病與免疫生理功能之間聯繫的理解，對了解抑鬱症和焦慮症的發病機制並研發新的藥物具有重要意義。

北京時間2019年10月31日23時，相關研究成果以Stress-induced metabolic disorder in peripheral CD4⁺ T cells leads to anxiety-like behavior為題，在國際頂級學術期刊Cell在線發表。浙江大學生命科學研究院博士研究生範柯琪與李異媛博士為論文的共同第一作者，浙江大學靳津教授與東南大學柴人傑教授為論文的共同通訊作者。

變廢為寶，劇情反轉

CD4⁺T細胞主要存在於血液及各外周免疫器官中，主要功能是免疫監控和宿主防禦，在B細胞抗體的生成和CD8⁺T細胞的活化中發揮著重要的輔助功能。細胞中的線粒體為生命活動提供了能量，對於細胞的正常發育與維持至關重要。

早在2017年，靳津實驗室就開始尋找線粒體形態與免疫應答之間的關係，雖然發現線粒體可以調控先天免疫細胞白介素-12（IL-12）的表達，但與T細胞介導的炎症性疾病沒有明顯的相關性，實驗也就進入停滯狀態。此時另一個課題組正在開展對於聽覺作用機制的研究，靳津課題組與他們分享了T細胞特異性線粒體分裂的實驗小鼠，以便接受更多的檢測。對方課題組發現了一個意料之外的現象，這批原本計劃作為正常聽力對照組的小鼠表現出聽覺能力的嚴重下降。

「會不會是檢測出錯了？」靳津教授回憶起當時，大家的第一反應是很驚訝，因為此前還沒有任何研究表明在沒有炎症的情況下，T細胞特異線粒體分裂小鼠會出現聽力衰退這種神經性疾病。在多次的檢測之後，研究人員確認了實驗結論的真實性和穩定性。「聽覺能力與中樞神經有關，我們猜測到或許這類小鼠同時有著精神系統方面的疾病。」根據靳津教授的這項猜測，實驗組取回這些小鼠，利用各種動物行為學實驗對小鼠進行了關於學習記憶、焦慮抑鬱、社交能力等方面的檢測。實驗結果非常引人關注，小鼠體內的CD4⁺T細胞在線粒體碎裂的狀態下，會導致小鼠表現出嚴重的焦慮行為。

研究人員同時還嘗試給實驗小鼠施加各種外源性的壓力刺激，檢測了小鼠在慢性應激壓力後的行為改變，他們驚奇地發現，T細胞在這些壓力中導致的焦慮行為中扮演了不可或缺的重要角色。靳津表示，這項研究表明了焦慮這類神經系統疾病與免疫系統的緊密聯繫。

圖1. 慢性應激後普通小鼠不敢探索空曠場地，缺少T細胞的小鼠無此表現

「長臂管轄」，直達恐懼中心杏仁核

CD4⁺T細胞在正常狀態下，是保護生物體健康的守衛者，這次實驗組發現的，就是T細胞「臨陣倒戈」，引發焦慮這種負面狀態的現象。根據已有的研究，中樞神經系統是免疫豁免器官。因為中樞神經系統非常重要，為了免遭外界影響，動物體進化出了血腦屏障，將外周免疫細胞擋在神經中樞外部，防止這些外周免疫細胞幹擾神經元的正常工作。

那CD4⁺T細胞是如何穿越血腦屏障、「長臂管轄」神經中樞的呢？原來，在正常情況下，線粒體會促進葡萄糖通過糖酵解模式實現放能，使葡萄糖水解後變成丙酮酸，進入三羧酸循環為細胞正常運行提供能量。科研人員發現，在線粒體碎裂的CD4⁺T細胞內，葡萄糖並未通過正常的糖酵解途徑代謝，而是通過戊糖五磷酸途徑合成了大量嘌呤類物質（黃嘌呤）釋放到細胞外。不同於T細胞本身，這些黃嘌呤可以輕鬆地通過血腦屏障，到達大腦的情緒處理中心——杏仁核。黃嘌呤通過細胞表面的嘌呤受體作用於杏仁核中的少突膠質細胞，引起少突膠質細胞的異常活化與增殖，最終造成恐懼中心局部神經元的過度活躍，引發小鼠嚴重的焦慮行為。

圖2. 線粒體碎裂的CD4⁺T細胞產生黃嘌呤，進入血液循環後影響杏仁核

技術進步讓科學家看得更清晰

免疫系統如何幹預神經系統？最初，靳津實驗室對解答這個問題也並沒有足夠的把握。隨著高通量測序技術的不斷發展與完善，整合多種組學數據的技術也日趨成熟。於是，科研人員通過一系列組學的大數據工具，繪製了一張免疫-大腦圖譜，嘗試按圖索驥找到CD4⁺T細胞的作用模式，進而找到T細胞與神經系統之間聯繫的蛛絲馬跡。

「腦部細胞類型眾多，沒有單細胞測序的幫助下，很難知道T細胞來源的黃嘌呤作用於誰，引起了腦部怎樣的變化。」靳津表示，多組學工具，讓原本只能管中窺豹的科學家們，能從一個更大的視野去看待這些生理變化和細胞之間的相互關係。

「隨著技術的進步，我們對大腦的分析結果從只能看到一團細胞，到能夠看清每一個細胞所處的狀態。這有助於我們發現早期很難認識到的新信息。藉由此技術，我們也發現了外周T細胞與少突膠質細胞之間的緊密聯繫」靳津說。

那是不是只要觀察手段的進步，很多科學研究就能迎刃而解？

答案是否定的，靳津認為，要有明確的科學問題作為導向，加之用好科學工具，才能事半功倍。

圖3. 利用單細胞測序技術繪製大腦單細胞圖譜

為未來焦慮症藥物研發推開一扇新大門

多位科學家獨立審查了這項工作，他們一致認同這項工作具有重要的潛在意義。哈佛醫學院的研究者認為：「作者發現了通過靶向藥物抑制CD4⁺T細胞黃嘌呤合成，從而對中樞神經系統的神經迴路功能進行調節的可能性，為那些因免疫系統失調而導致精神疾病症狀的患者提供了精準治療設計的方向。」

靳津分析說，未來臨床上可以設計一些血液檢測的量化指標用於評判焦慮症的嚴重程度，也能給治療效果提供一個客觀的評價，與目前臨床上通過問卷填表的錄入方式相結合，可以使病情判斷更加準確。

這項研究的另一個重要作用還在於焦慮症藥物的開發。目前焦慮症的大多數治療藥物直接靶向中樞神經系統，常伴隨嚴重的副作用，對多區域的神經元都有影響，如果能進一步找到特異的T細胞，通過外周的靶點實現對焦慮或者抑鬱症的幹預，就能為臨床醫學藥物研發推開一扇新的大門。

對於研究的應用，靳津還有更深一步的考慮。目前有數據顯示，在患有腸易激症候群的病人中，有高達30%左右的患者同時伴有嚴重的焦慮症狀，但其背後的機制不明，一直困擾著臨床的治療醫師。靳津組研究發現在這類病人外周血內同樣檢測到黃嘌呤水平的上升，因此該研究可能為臨床多種疾病狀態下伴隨性精神疾病的治療提供潛在的幹預靶點。靳津表示，希望未來能給焦慮症等精神類疾病畫一張更大的地圖，更加清晰地描繪多系統如腸道菌群、代謝改變、免疫反應和中樞神經間的相互關係，為最終攻克解決嚴重焦慮症提供更加精準的解決方案。

論文連結：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31117-1

（文 吳雅蘭 柯溢能/攝影 盧紹慶 部分圖片由受訪實驗室提供）