抑鬱,自閉等神經系統疾病治療新出路

谷禾健康原創

說話晚、讀書讀不進、每天不開心不全是我們的錯，還可能是腸道菌群有問題。腸道菌群不僅影響消化吸收，還影響神經系統。近年來，科學家們研究發現，腸道細菌可能在神經發育，焦慮和抑鬱症的誘發過程中，甚至很多中樞神經系統疾病中，都起著重要的作用。

腸道菌群究竟是什麼

首先，我們了解下腸道菌群。

腸道菌群包含居住在胃腸道中的大約100萬億微生物的集體基因組，我們腸道細菌的基因庫包含比人類基因組多150倍的獨特基因。

在人體定植的許多微生物群落中，腸道菌群正在成為影響宿主健康狀況的主要參與者。腸道菌群的組成是在宿主發育早期建立的，並且可以在一生中經歷無數的變化。越來越多的證據表明，腸道微生物組與中樞神經系統（CNS）相通。

Ghaisaset al.Pharmacology & therapeutics, 2016

腸道菌群和我們的發育同步

是伴隨和影響我們一生的夥伴

從懷孕時期就影響我們的神經發育

神經發育過程

經研究發現，神經發育的主要過程與母體和新生兒腸道微生物的變化一致

Sharonet al.Cell, 2016

腸-腦軸參與嬰兒早期神經發育與感受

Cong et al., Advances in neonatal care: official journal of the National Association of Neonatal Nurses,2015

接下來我們看看胃腸道是怎麼構成的

胃腸道的構成

胃腸道（GI）長5米，上皮表面積約32平方米。它是身體70-80％免疫細胞的家園，超過1億個神經元，以及多達100,000個外在神經末梢。

微生物組包含多達40萬億個細胞和至少數百種不同的物種。胃腸道的一個重要功能是感知和響應外部線索。

胃腸道由不同的橫截面隔室組成。外在的，交感神經和副交感神經纖維通過腸繫膜進入胃腸道並且可以延伸遍及腸組織的所有層。各種免疫細胞駐留在肌層，但在固有層中也非常豐富，特別是在Peyer氏斑塊和淋巴濾泡中。

這些免疫細胞也與神經元和神經膠質細胞緊密相連。這裡顯示的上皮由5種不同的細胞類型組成，包括吸收腸上皮細胞，腸內分泌細胞，杯狀細胞，潘氏細胞，微細胞。

胃腸道（GI）對於營養物質的吸收，黏膜和全身免疫反應的誘導以及健康的腸道微生物群的維持是必不可少的。

你會發現不只是消化的細胞

還有大量的神經元和免疫細胞

以及海量的腸道菌群

為什麼有句話說

「腸胃不好順帶著心情和腦子也不好了」？

腸道又是如何聯繫到大腦

從而影響神經系統的呢？

經過大量的研究，我們逐步揭開了腸道菌群與大腦之間的聯繫。

腸-腦軸

人體腸道微生物組以多種方式影響人類大腦健康：

（1）結構性細菌成分如脂多糖為先天免疫系統提供低級強直性刺激。由細菌生態失調，小腸細菌過度生長或腸滲透性增加引起的過度刺激可能產生全身和/或中樞神經系統炎症。

（2）細菌蛋白質可能與人類抗原交叉反應，刺激適應性免疫系統的功能失調反應。

（3）細菌酶可產生神經毒性代謝物，如D-乳酸和氨，甚至有益的代謝物如短鏈脂肪酸也可能發揮神經毒性。

（4）腸道微生物可以與人類產生相同的激素和神經遞質。這些激素的細菌受體影響微生物的生長和毒力。

（5）腸道細菌直接刺激腸神經系統的傳入神經元，通過迷走神經向大腦發送信號。通過這些不同的機制，腸道微生物塑造了睡眠和下丘腦 – 垂體 – 腎上腺軸的應激反應的結構。它們影響記憶，情緒和認知，並且在臨床和治療上與一系列疾病相關，包括酗酒，慢性疲勞綜合症，纖維肌痛和不安腿症候群。

Wang and Kasper.Brain, behavior, and immunity, 2014

在健康和疾病的背景下，多個途徑引導微生物組 – 腸 – 腦軸的向下和向上方向。

（A）向下，CNS通過影響營養的可用性飽食信號肽，影響腸功能和神經通路的內分泌物來控制腸道微生物組成。

皮質醇的HPA軸釋放調節腸道運動和完整性。

免疫途徑（細胞，細胞因子和sIgAs）可以開啟，用以響應腸道功能的改變。內分泌和神經通路還可以調節來自特化腸上皮細胞的分泌，包括潘氏細胞，腸內分泌細胞和杯狀細胞。它們的分泌產物影響菌群的存活和居住環境。

（B）向上，腸道微生物組通過神經（通過微生物組直接激活神經元），內分泌（例如5-羥色胺的腸內分泌細胞釋放），代謝（神經活性分子的菌群合成）和免疫（CNS浸潤免疫細胞和全身炎症）途徑來控制CNS活動。

菌群在健康狀態（神經發育）和疾病（一系列神經免疫和神經精神疾病）狀態影響CNS。腸腔菌群，其產物由APC取樣，附著上皮的SFB(腸內節絲狀菌)介導外周免疫培養。

腸道微生物組成，菌群內的特定菌株，益生菌處理，菌群衍生產物和其他因素構成微生物組研究的範圍。

由腸道微生物及其產物直接或間接驅動的基本發育過程

Sharonet al.Cell, 2016

（A）腸道微生物通過各種直接和間接機制將信息傳遞給大腦。

（B）基因神經發育過程因GF動物的定植或因抗生素消耗腸道細菌而調節。具體而言，以下過程是調節：血腦屏障形成和完整性，神經發生，小膠質細胞成熟和分化，髓鞘形成，和神經營養因子，神經遞質，及其各自的受體的表達。

細分來看，腸神經系統（ENS）就是腸道的大腦，同時還是聯繫著腸道外部（微生物群，代謝物和營養物）和內部（免疫細胞和基質細胞）微環境。

腸神經系統

胃腸生理學的關鍵方面由腸神經系統（ENS）控制。ENS由神經元和神經膠質細胞組成。

腸神經元位於黏膜下或肌間神經叢中。兩個叢都位於兩個肌肉層之間。副交感神經纖維釋放乙醯膽鹼，交感神經釋放去甲腎上腺素。這些外在神經纖維可以支配腸神經元，但也與平滑肌，固有層和上皮細胞相關。腸神經元可以相互支配或延伸到固有層，特定的腸道真菌（IFAN）可以突觸到交感神經節。

腸神經膠質細胞產生和釋放神經營養因子，與腸神經元結合，並延伸到整個黏膜。左列和中間列用顏色編碼，分別代表產生特定條件的細胞和分子以及從這些特定條件產生的結果。

腸神經元與膠質細胞的連接

Yoo and Mazmanian.Immunity, 2017

此外腸道菌群還通過釋放不同物質和幹預免疫系統最終影響血腦屏障和中樞神經系統（CNS）產生聯繫。

腸道用於收集營養和能量，防止有害的毒素和病原體，並清除廢物，它是一個高度動態的環境，受到蠕動活動的周期性波動的影響。這些功能主要受兩個腸神經系統（ENS）和駐留在腸道內的億萬共生細菌調節和控制。斑馬魚研究實驗表明ENS調節腸道微生物群落成員身份以維持腸道健康。通過施用代表性抗炎細菌菌株或恢復ENS功能來預防ENS突變體中的炎症。

腸-腦之間通訊途徑

腸道微生物群與大腦之間可能存在五種通信途徑，包括腸道神經網絡，神經內分泌 – HPA軸，腸道免疫系統，腸道菌群合成的一些神經遞質和神經調節因子，以及包括腸黏膜屏障和血腦屏障在內的屏障。在這個通信網絡中，大腦影響腸道運動，感知和分泌功能，來自腸道的內臟信號也影響大腦功能。

腸道微生物群與腦之間可能存在的五種通訊途徑

Wang H X, Wang Y P，Chinese medical journal, 2016

神經遞質和代謝產物

很多腸道菌群能代謝產生大量神經遞質及其類似物，此外腸道菌群的部分代謝物質也會通過免疫系統影響神經系統。

Cryan & Dinan,Nature reviews neuroscience, 2012

連接菌群和大腦的

還離不開一個重要通道

——血腦屏障

血腦屏障越來越多的證據表明，菌群與中樞神經系統（CNS）相互作用，並可以調節其許多功能。這種相互作用的一種機制是在血腦屏障（BBB）的水平上。細菌可以直接將因子釋放到體循環中或可以轉移到血液中。一旦進入血液，微生物組及其因子可以改變外周免疫細胞，促進與BBB的相互作用，並最終與神經血管單元的其他元素相互作用。在菌群影響下從外圍部位釋放的細菌及其因子或細胞因子和其他免疫活性物質可穿過BBB，改變BBB完整性，改變BBB轉運率，或誘導屏障細胞釋放神經免疫物質。由菌群代謝產物，例如短鏈脂肪酸，可穿過BBB以影響腦功能。通過這些和其他機制，微生物組-BBB相互作用可以影響疾病的進程。

Logsdonet al, Experimental Biology and Medicine,2018

圖中1層

菌群與全身免疫細胞相通，可影響血腦屏障（BBB）和CNS功能。腸腔不斷暴露於來自外部環境的細菌。腸上皮屏障的破壞可允許腸道菌群不受調節的移動進入固有層。

圖中2層

細菌可以滲透GALT(腸道相關的淋巴組織)和血腔，它們與各種免疫細胞相互作用，包括T細胞。

圖中3層

某些細菌可以刺激效應型T細胞分化。調節性T細胞測量在GALT，血液和腦脊液中局部菌群的變化可促進T細胞腦浸潤。

圖中4層

循環細菌可以上調炎性細胞因子水平，影響BBB完整性並促進神經炎症。LPS（脂多糖）由細菌因子產生，並且可以作用於內皮TLR（Toll樣受體）以促進神經炎症和CNS疾病。

圖中5層

細菌代謝物可以上調緊密連接蛋白並改善BBB完整性。

圖中6層

代謝物也可穿過BBB以影響神經膠質細胞和神經炎症。微生物組對周細胞的作用仍不清楚。

那麼腸道菌群如果發生變化，

會帶來哪些神經系統疾病和問題呢？

神經系統疾病的相關菌

目前已經發現一些與神經系統疾病（包括多發性硬化症，自閉症，帕金森病等）研究相關的菌。研究發現，這些疾病患者的某些菌群的數量明顯發生變化，具體如下表：

Mariettaet al., Neurotherapeutics, 2018

菌群幹預或異常會導致的問題

目前有越來越多的證據表明，腸道微生物群在指導和促進大腦發育過程中發揮著重要作用，對健康具有長期的影響。

菌群和菌群產物的擾動會影響小鼠模型和人類的行為結果

產前效果

產後效果

Sharonet al.Cell, 2016

註：GF – 無菌; Abx ：抗生素; SPF – 無特定病原體;

VTA ：腹側被蓋區; PVN – 下丘腦室旁核

SCFA ：短鏈脂肪酸; ANS ：自主神經系統;

NR2B ：N-甲基-D-天冬氨酸受體亞基2B;

菌群如何影響中樞神經系統疾病

免疫介導的CNS疾病

多發性硬化症

多發性硬化症（MS）是由針對中樞神經組織的自身反應性免疫攻擊介導的慢性CNS脫髓鞘疾病。這是通過研究患者和使用稱為實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）的MS動物模型來實現的。

如在一系列研究中觀察到的，用單一細菌或細菌混合物口服治療可調節EAE。益生菌動物雙歧桿菌減少了大鼠EAE模型中症狀的持續時間。

乳酸桿菌（包括LcS），單獨施用或與其他雙歧桿菌屬菌株組合施用，傾向於通過相互調節促炎細胞因子和抗炎細胞因子反應來緩解小鼠EAE症狀。

脆弱擬桿菌和乳酸片球菌（菌株R037）的益生菌治療也顯著降低了小鼠對EAE的易感性。

視神經脊髓炎

視神經脊髓炎（NMO），是一種CNS自身免疫疾病，其特徵在於視神經和脊髓的免疫介導的脫髓鞘。

研究發現水通道蛋白血清陽性的NMO和NMO譜系疾病患者血清對胃腸道的抗原（最常見的飲食蛋白）抗體水平高於健康對照組，暗示NMO患者微生物群組成和免疫狀態的改變。

格林 – 巴利症候群

格林 – 巴利症候群（GBS）是一種周圍神經系統的自身免疫性疾病。

空腸彎曲桿菌在家禽中發現的腸道共生物種是由食物汙染引起的人類腸炎的主要原因。研究表明彎曲桿菌腸炎患者的GBS風險高。

此外，彎曲桿菌與幾種GBS的病理形式有關。不同的彎曲桿菌菌株以及宿主因子在GBS發育過程中形成自身反應性免疫反應中起重要作用。

因此，空腸彎曲桿菌代表了一種介導神經自身免疫的腸道相關病原體。

其他免疫介導的疾病

腦膜炎是CNS保護膜的炎症。病毒或細菌感染可能導致腦膜炎。據報導，成年腸道共生大腸桿菌 K1能夠通過母體轉移給新生兒引起腦膜炎。

慢性疲勞症候群（CFS），也稱為肌痛性腦脊髓炎（ME），目前尚不清楚病因。據推測，共生細菌的轉運升高可能是某些CFS患者疾病活動的原因。

非免疫介導的CNS疾病

自閉症

自閉症譜系障礙（ASD）是一系列發育性神經行為障礙，其特徵是社交互動和溝通受損。新出現的數據表明腸道微生物組與ASD之間存在聯繫，可能是直接因果關係，也可能是間接的非典型攝食和營養模式的結果。

腸道微生物群的破壞可能促進產生神經毒素的細菌的過度定殖，從而導致自閉症症狀。據報導，在自閉症兒童的糞便樣本中存在的梭菌屬下的物種數量更多，Bacteroidetes和Firmicutes門的不平衡也表現在自閉症兒童身上。

此外，其他腸道共生物的水平改變，包括雙歧桿菌，乳酸桿菌，Sutterella，普氏菌和Ruminococcus屬以及Alcaligenaceae家族，與自閉症相關。

腸道微生物組介導的新陳代謝也會影響自閉症。

抑鬱症

抑鬱症是由神經精神障礙或免疫失調導致的情緒障礙的主要形式。益生菌治療已經顯示出抑制動物抑鬱症模型的功效。乳桿菌屬下的物種特別表徵為抗抑鬱劑，包含鼠李糖乳桿菌和瑞士乳桿菌菌株的益生菌混合物通過使皮質酮水平正常化來改善母體分離誘導的抑鬱。

類似地，鼠李糖乳桿菌菌株JB-1通過以迷走神經依賴性方式調節皮質酮和GABA受體來減少抑鬱相關行為。

雙歧桿菌的種類也是有效的抗抑鬱藥。

如大鼠強迫遊泳試驗（FST）和母體分離模型所示，Bifidobacterium infantis減輕了抑鬱症。涉及的機制包括促炎細胞因子的減弱，色氨酸代謝的調節和CNS神經遞質。

此外，含有高水平多不飽和脂肪酸（PUFA）n-3的飲食配方通過與瑞士乳桿菌和長雙歧桿菌相似的機制減弱大鼠MI後抑鬱症。

焦慮和壓力

焦慮和壓力是具有神經，內分泌和免疫學基礎的情緒障礙的常見形式。暴露於諸如化學，生物或環境刺激的壓力因素可引發壓力和焦慮反應，其涉及激活HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺軸）。如前所述，焦慮和壓力的共病已經在劇烈和輕微的腸功能障礙類型中被感知，強調了腸 – 腦信號如神經遞質和免疫因子的作用。

與具有正常腸道微生物群的SPF小鼠相比，GF小鼠顯示出增加的運動活性和減少的焦慮。這種行為表型與GF小鼠的CNS中更高水平的神經遞質和降低的突觸長期增強相關。

後來的研究證實了GF條件下焦慮樣行為的減少，這可以通過其他神經化學變化來解釋，例如神經遞質受體減少和色氨酸代謝增加。因此推測腸道微生物組調節HPA軸的設定點。

有益的益生菌可以改善焦慮。乳桿菌屬和雙歧桿菌屬的特定種類具有抗焦慮作用。用長雙歧桿菌，嬰兒雙歧桿菌，瑞氏乳桿菌或鼠李糖乳桿菌的某些菌株進行益生菌處理單獨或聯合使用，在動物焦慮模型中歸一化行為表型。

Lactobacillus farciminis還抑制了應激誘導的腸道洩漏並減弱了HPA軸應激反應。

由瑞士乳桿菌和長雙歧桿菌組成的益生菌製劑顯示出在大鼠中的抗焦慮樣活性和對健康人受試者的有益心理作用。

痛

通過益生菌調節微生物組可以減輕由對刺激的外周神經反應和對CNS的信號轉導引起的傷害性疼痛。在乳桿菌屬的種中可見抗傷害感受作用。

羅伊氏乳桿菌還減輕正常大鼠CRD誘導的內臟疼痛。

L. paracasei使抗生素擾動小鼠的CRD內臟超敏反應正常化。

嗜酸乳桿菌通過誘導阿片樣物質和大麻素受體在腸道疼痛中產生鎮痛作用。

此外，兩項研究支持IBS背景下特定嬰兒雙歧桿菌菌株的抗傷害感受作用。

其他神經精神症狀

微生物組與其他神經精神疾病有關，其中經常發生基於免疫和非免疫的病因的混合物。GF動物表現出缺陷的記憶和認知能力。用小鼠菌群重新定殖GF小鼠可以增強或減少探索行為。海馬腦源性神經營養因子水平與探索行為正相關。

益生菌能夠改善感染引起的記憶功能障礙和糖尿病引起的認知缺陷。腸道微生物組的膳食改變也調節了小鼠的認知和學習行為。

總而言之，腸道菌群的研究對於CNS疾病相關的診斷，預後和治療都有很大的意義。

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