壓力會破壞CD4+T細胞線粒體,導致代謝紊亂,波及大腦引起焦慮

最近這段時間，北京是真的結結實實地降溫了，早上出門，小風一吹，感覺自己頭皮發涼，不禁心生疑惑，我頭髮呢？我頭髮怎麼都沒了？

還不是因為壓（bu）力（shui）大（jiao）！

是了，當代年輕人，誰沒點壓力呢，壓力之下，我們都難免會出現一些焦慮情緒。雖然說這是正常的情緒反應，但是與長期的慢性壓力有關的，頻繁的急性情緒反應其實並不利於我們的健康，會增加抑鬱症和焦慮症的風險。

而就在今天，《細胞》雜誌上的一項研究[1]告訴我們，壓力竟然可以通過免疫系統來導致焦慮的產生！

這項研究是由浙江大學靳津教授和東南大學柴人傑教授的團隊聯合完成的，他們在小鼠中發現，壓力可以誘導CD4+ T細胞的線粒體裂解，合成了過多的黃嘌呤，通過血液循環進入大腦，直接刺激了大腦杏仁核，從而導致了小鼠的焦慮行為。

這個小鼠，它看起來就很焦慮[1]

目前，針對焦慮症和抑鬱症的藥物多是直接靶向中樞神經系統，在治療的同時也有很多副作用，包括性功能障礙、代謝紊亂和高血壓。

所以，只有更全面地了解它們產生的機制，才可能誕生新的靶點和藥物。

其實，這也不是科學家們第一次發現慢性壓力與免疫系統存在相互作用了，之前的研究就顯示，慢性壓力會減弱免疫反應，減少白細胞和外周淋巴細胞，損傷中性粒細胞的吞噬功能[2,3]。一些由免疫細胞產生的細胞因子，比如說白介素-6和白介素-1b，還會影響中樞神經系統的很多功能[4,5]。

在這次的實驗中，研究人員首先對小鼠進行了基因編輯，讓它們成為了適應性免疫有缺陷的小鼠，然後對它們和普通小鼠一起進行連續8天的足部電擊，這是在很多研究中驗證過的「壓力引發焦慮」的小鼠模型。

他們發現，普通小鼠受到電擊的影響，出現了一些焦慮行為，就算是開闊的場地，它們也不再有興趣對中心地帶進行探索，而是只在場地周圍打轉，但免疫缺陷小鼠卻「毫無自覺」，它們依然跟沒接受過電擊似的滿場跑。

普通小鼠（上）和基因敲除小鼠（下）在正常情況（NT）和電擊後（ES）的行動軌跡

看來，適應性免疫果然在壓力引發焦慮中發揮著重要作用。

那到底是哪種免疫細胞呢？

研究人員分別對CD4+ T細胞和CD8+ T細胞進行了抑制，發現，缺少CD4+ T細胞時，小鼠再次喪失了焦慮感。

同時，他們發現，在壓力的壓迫下，包括幼稚T細胞和效應CD4+ T細胞在內的非炎性CD4+T細胞的線粒體發生了裂解！

之前就有研究指出，線粒體的形態對一些細胞和組織的代謝調節有密切的關聯[6,7]。研究人員這次也確認了，敲除了與線粒體融合有關的基因的小鼠，和與它一起出生的普通小鼠相比，代謝產物的組成有不小的差別，比如說胺基酸裡與神經興奮和神經抑制傳遞有關的色氨酸和穀氨酸。

線粒體（圖片來源：pixabay.com）

另外，大多數嘌呤和它們的衍生物都有了10-100倍的增加。有意思的是，其中黃嘌呤是只在大腦中瘋狂增加，但在外周免疫器官裡明顯減少了，而一旦缺少了CD4+ T細胞之後，血液中的黃嘌呤就會明顯下降。

鑑於已經在一些抑鬱症患者和焦慮症患者血液中發現了水平明顯高於常人的黃嘌呤，所以研究人員懷疑，CD4+ T細胞的線粒體裂解說不定就是通過黃嘌呤來誘導焦慮的產生的。

實驗證明，他們的猜想是正確的。代謝組和轉錄組分析表明，CD4+ T細胞的線粒體裂解會導致轉錄因子IRF-1（幹擾素調節因子1）的積累，主要是在Ada、Xdh和Pnp2三個基因的啟動子區域。

IRF-1和它們的啟動子區結合後，改變了細胞的代謝，促使葡萄糖不去選擇正常的糖酵解途徑，產生丙酮酸，而是選擇了戊糖五磷酸途徑，合成了高於正常水平的黃嘌呤。

作為一種代謝產物，它能夠隨血液循環，輕鬆地穿過血腦屏障，進入大腦。通過追蹤，研究人員觀察到，黃嘌呤會和大腦左側杏仁核的少突膠質細胞上的腺苷受體A1結合。杏仁核是大腦中調控恐懼和焦慮的關鍵區域，左側杏仁核更是和普通的焦慮、社交焦慮、強迫症還有創傷應激有關。

（圖片來源：pixabay.com）

在實驗中，黃嘌呤和腺苷受體A1結合促進了少突膠質細胞的增殖和異常活化，導致與焦慮有關的神經元過度活躍。直接用黃嘌呤處理的小鼠出現了和電擊小鼠同樣的焦慮行為。

至此，這個研究算是徹底闡明了壓力是如何導致焦慮的，它會讓CD4+ T細胞的線粒體發生裂解，通過轉錄因子IRF-1的增加，讓細胞中的葡萄糖選擇了「錯誤的」代謝途徑，產生了過多的黃嘌呤，隨血液循環進入大腦，與左側杏仁核中的少突膠質細胞結合，過度激活焦慮相關神經元，從而導致了一系列焦慮行為。

看來，我們在各種壓力下出現的焦慮說不定都是CD4+ T細胞搗的鬼？

不過CD4+ T細胞畢竟是很重要的免疫細胞，不能為了不焦慮，說幹掉它們就幹掉它們，所以研究人也指出，如果之後的研究能夠在CD4+ T細胞群中進一步找到更加特異性的T細胞，通過藥物對特異性靶點進行抑制，或許就能夠為抑鬱症和焦慮症患者們帶來新的藥物[8]。

編輯神叨叨

參考資料：

[1] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31117-1

[2] Glaser, R., and Kiecolt-Glaser, J.K. (2005). Stress-induced immune dysfunction: implications for health. Nat. Rev. Immunol. 5, 243–251.

[3] Padgett, D.A., and Glaser, R. (2003). How stress influences the immuneresponse. Trends Immunol. 24, 444–448.

[4] Chourbaji, S., Urani, A., Inta, I., Sanchis-Segura, C., Brandwein, C., Zink, M.,Schwaninger, M., and Gass, P. (2006). IL-6 knockout mice exhibit resistanceto stress-induced development of depression-like behaviors. Neurobiol. Dis.23, 587–594.

[5] Engler, H., Brendt, P., Wischermann, J., Wegner, A., Ro¨ hling, R., Schoemberg,T., Meyer, U., Gold, R., Peters, J., Benson, S., and Schedlowski, M. (2017). Selective increase of cerebrospinal fluid IL-6 during experimental systemicinflammation in humans: association with depressive symptoms. Mol. Psychiatry 22, 1448–1454.

[6] Mishra, P., and Chan, D.C. (2016). Metabolic regulation of mitochondrial dynamics. J. Cell Biol. 212, 379–387.

[7] Wai, T., and Langer, T. (2016). Mitochondrial Dynamics and Metabolic Regulation. Trends Endocrinol. Metab. 27, 105–117.

[8] http://www.news.zju.edu.cn/2019/1101/c23245a1736210/page.htm

本文作者 | 應雨妍