吳博文等揭示T細胞線粒體代謝異常導致類風溼性關節炎的發生

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類風溼關節炎（RA）是一種病因未明的自身免疫性炎症疾病，主要侵襲關節滑膜，可以導致關節畸形及功能喪失，同時大幅提高心腦血管病的發病風險，臨床中也稱之為「不死的癌症」。在臨床發病前很長時間，患者體內的自身免疫耐受已經開始被破壞，自身抗體逐漸產生並最終導致疾病的發生。作為炎症過程的主要參與者，T細胞在RA發病過程中發揮關鍵作用。近年來，免疫代謝（Immunometabolism）逐漸被重視，RA患者的T細胞代謝異常也不斷被報導【1】。

2020年12月1日，來自美國史丹福大學醫學院的Cornelia Weyand教授團隊（第一作者為吳博文博士）在Cell Metabolism雜誌發表題為「Succinyl-CoA Ligase Deficiency in Pro-inflammatory and Tissue-Invasive T Cells」的研究論文，報導了RA患者T細胞由於缺乏SUCLG2，三羧酸（TCA）循環受阻，導致過量乙醯輔酶A（AcCoA）積累，並造成微管系統（Microtubules）乙醯化，最終促進了T細胞的遷移行為，破壞了機體的免疫耐受。

首先，通過對線粒體關鍵代謝中間產物的定量檢測，以及線粒體活性的檢測，作者發現RA患者T細胞線粒體功能降低，並且α-ketoglutarate/succinate比例增高，同時細胞中大量累積未被利用的Citrate和AcCoA。進一步檢測線粒體三羧酸循環所需酶類的表達情況發現，患者T細胞缺乏SUCLG2基因表達，導致α-ketoglutarate向succinate轉化受阻。在人源化小鼠模型中，通過在病人T細胞中過表達SUCLG2，顯著降低了滑膜組織的炎症反應。

該課題組前期研究發現，RA患者T細胞有高度遷移活性並積累大量脂滴（Lipid droplets）【2】。為了探究線粒體中TCA循環阻滯所帶來的影響，作者重點關注了AcCoA這一活性分子。T細胞遷移為阿米巴式遷移，主要依靠細胞內部的極化、變形和重構，微管系統在此過程中發揮至關重要的作用。作者發現，高AcCoA不僅為脂類合成提供了原料，同時導致了患者T細胞內微管系統高度乙醯化，而這一修飾與T細胞形變、遷移呈現正相關性。作者注意到，乙醯化的微管系統使線粒體更加容易發生聚集，造成細胞極化，並產生遷移行為所必須的尾足(Uropod)。相反的，抑制患者T細胞中微管的乙醯化可以減弱細胞遷移的行為，並在人源化小鼠模型中表現出組織保護作用，防止滑膜炎症的發生。

總的來說，該研究將線粒體代謝與T細胞行為聯繫起來，再次證實了T細胞代謝異常在RA發病機制中的關鍵作用。同時，提示了TCA循環和微管系統的翻譯後修飾可能成為自身免疫疾病的治療靶點。

原文連結

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.025

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參考文獻

1 Weyand, C. M. & Goronzy, J. J. Immunometabolism in early and latestages of rheumatoid arthritis. Nat RevRheumatol 13, 291-301,doi:10.1038/nrrheum.2017.49 (2017).

2 Shen, Y. et al. Metabolic control of thescaffold protein TKS5 in tissue-invasive, proinflammatory T cells. Nat Immunol 18, 1025-1034, doi:10.1038/ni.3808 (2017).