《科學》:線粒體功能異常的T細胞會導致早衰,恢復代謝或有助於抗衰老

2020-11-22 騰訊網

突然感覺，面對免疫，再說什麼萬萬沒想到，好像顯得奇點糕我成天不動腦子……但有時候，科學確實是經常在同一個問題上給人帶來驚奇。

我們知道免疫對人體至關重要，但是恐怕也很難想到，T細胞的功能竟然會如此劇烈地影響整個機體的運轉。

近期，《科學》雜誌發表了一項新研究，科學家們發現，線粒體功能障礙的T細胞竟然會成為衰老的加速器，在小鼠中引發代謝、認知、心血管等多方面的衰老特徵，壽命降低一半！[1]

進一步分析顯示，這樣的變化可能由細胞因子積累導致，NAD+或抑制TNF-α可以逆轉部分衰老表型。

突然想求T細胞，你還是吃飽一點好！

圖源 | pixabay

免疫系統是否「吃飽」這個問題，是科學家們這些年才開始關注的。免疫代謝作為一個新興的領域，不僅在炎症和自身免疫性疾病中有重要角色，包括代謝疾病和癌症在內的其他疾病和它分不開關係。

管得這麼寬，就想讓人問問，是不是人類的終極問題衰老，也能在免疫代謝領域找到破解之法呢？

其實包括T細胞在內，各種細胞和組織，都存在與年齡相關的線粒體功能下降。為了做研究，研究者們選中了一個基因，Tfam。

Tfam是一種編碼線粒體轉錄因子a的核基因，它能夠穩定線粒體DNA並啟動線粒體DNA複製[2]。敲除Tfam會導致T細胞中線粒體DNA含量降低，影響線粒體功能，並誘導T細胞的代謝從有氧呼吸轉向糖酵解[3]。

研究者特異性敲除了小鼠CD4和CD8 T淋巴細胞中的Tfam，這使得小鼠體內總CD4/8 T細胞數量有了大幅度下降。而且，從僅有兩個月大的小鼠體內取出的T細胞，就已經表現出正常小鼠到22個月大時才會表現出的線粒體功能障礙了，主要表現為IFN-γ、TNF-α等1型細胞因子分泌增加。

除了這種促炎表型之外，缺陷小鼠的免疫缺陷程度也和正常老年小鼠相當。研究者嘗試用畸形病毒（ECTV）感染小鼠們，缺陷小鼠和正常老年小鼠都很快死光了，正常的幼年小鼠則全部存活。

可見，Tfam缺陷T細胞的代謝、表型和功能基本上可以等同於衰老T細胞。

Tfam缺陷造成的影響基本等同老年小鼠

Tfam缺陷小鼠大約生長到7個月大的時候，出現了早衰的現象，並且進一步發展為貧血、脊柱後凸、體重減輕，皮下脂肪也顯著變薄。雖然早衰小鼠活動更少、反應更慢，但是它們的能量消耗卻更高。

最終，這些Tfam缺陷小鼠的平均壽命只有正常情況下的一半左右。

Tfam小鼠出現了早衰

這些小鼠到底發生了什麼呢？研究者們給小鼠做了個全面的體檢。

首先，Tfam缺陷小鼠的肌肉很弱。組織學分析顯示，Tfam缺陷小鼠的肌肉纖維直徑減小，葡萄糖攝取能力顯著降低，骨骼肌強度也比較低。其次，白色脂肪組織明顯減少，脂肪細胞變小，部分酶的脂肪酸水平產生了變化，說明脂肪傾向於分解。

這說明T細胞的代謝失調會導致肌肉減少和脂肪分解。

肌肉纖維直徑減小

Tfam缺陷小鼠的心臟功能也有很大的問題。小鼠心臟萎縮，左心室厚度、直徑和體積都有所減小，心肌細胞也變小了。與之相對的，小鼠的心率比較高，心臟應激標誌物也升高了，小鼠心臟舒張功能衰竭，還出現了年齡依賴性主動脈擴張，77%Tfam缺陷小鼠表現出了主動脈反流。

總而言之，Tfam缺陷小鼠表現出明顯的心力衰竭和嚴重的心血管病變，這都是致命的。

此外，Tfam缺陷小鼠還有神經功能障礙的跡象，運動功能也表現出了一些障礙。

為什麼T細胞的代謝功能障礙會如此強烈地影響到整個機體呢？

此前有研究顯示，在體外共培養癌細胞和1型細胞因子會誘導衰老，所以研究者們把視線放在了1型細胞因子身上。

果然，拿來Tfam缺陷小鼠的血清或者直接用TNF-α培養小鼠細胞，就能夠誘導衰老了。而給Tfam缺陷小鼠使用TNF-α抑制劑依那西普，是可以預防小鼠的全身性衰老以及肌肉、心血管和認知的改變的。

除了抑制TNF-α，研究者還找到了另一種抗衰老的方法。

在Tfam缺陷小鼠中，研究者發現外周組織中NAD+/NADH比值很低，這和衰老過程中NAD+水平降低的觀察是一致的[4]。

NAD+是一種代謝輔因子，對線粒體正常功能有關鍵作用，恢復NAD+水平可以產生對年齡相關疾病的保護作用。也有研究表明，補充NAD+前提煙醯胺核苷（NR）可以減少老年人的炎症。

類似的，給Tfam缺陷小鼠補充NR，可以降低小鼠血清中的TNF-α。給藥16周之後，雖然小鼠體重沒有恢復，T細胞的促炎表型也依舊，但是骨骼肌萎縮、貧血和心血管病變都有了一定的好轉，小鼠的體力也變好了。

NAD+治療增加了小鼠的活動

總結一下，免疫系統的代謝變化對其它組織也有非常大的影響，會促進老化，導致多種疾病並造成死亡。這主要是由於T細胞代謝異常引發的1型細胞因子風暴導致的。抑制細胞因子，或使用NAD+前體可以預防相關的組織損傷，或可用於抗衰老。

研究者還準備利用Tfam缺陷小鼠作為早衰模型，以此測試更多有潛力的抗衰老新藥。

期待！

參考資料：

[1] https://science.sciencemag.org/content/early/2020/05/20/science.aax0860

[2] Rustin, C. M. Gustafsson, N. G. Larsson, Mitochondrial transcription factor A regulates mtDNA copy number in mammals. Hum. Mol. Genet. 13, 935–944 (2004).

[3] F. Baixauli, R. Acín-Pérez, C. Villarroya-Beltrí, C. Mazzeo, N. Nu ez-Andrade, E. Gabandé-Rodriguez, M. D. Ledesma, A. Blázquez, M. A. Martin, J. M. Falcón-Pérez, J. M. Redondo, J. A. Enríquez, M. Mittelbrunn, Mitochondrial Respiration Controls Lysosomal Function during Inflammatory T Cell Responses. Cell Metab. 22, 485–498 (2015).

[4] A. P. Gomes, N. L. Price, A. J. Y. Ling, J. J. Moslehi, M. K. Montgomery, L. Rajman, J. P. White, J. S. Teodoro, C. D. Wrann, B. P. Hubbard, E. M. Mercken, C. M. Palmeira, R. de Cabo, A. P. Rolo, N. Turner, E. L. Bell, D. A. Sinclair, Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging. Cell 155, 1624–1638 (2013).

本文作者 | 代絲雨

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