地球上所有的生命形式都使用了相同的遺傳字母（鹼基）：A、T、C、G。這類含氮化合物構成了DNA的基本材料（下圖），並組成了合成蛋白質的「指令」——密碼子（由3個鹼基組成，對應了組成蛋白質的不同胺基酸）。
A——腺嘌呤；T——胸腺嘧啶；C——胞嘧啶；G——鳥瞟呤；根據鹼基互補配對原則，A與T配對、C與G配對。（圖片來源：網絡）
40億年來，沒有任何生命能夠擺脫「上帝」創造的這套自然法則。
今天奇蹟終於發生了。
來自美國加州Scripps研究所的生物合成大牛Floyd Romesberg教授，成功打破了ATCG的束縛。他首次用自己在實驗室合成的、自然界中不存在的X-Y鹼基對和相應的胺基酸，成功在實驗室創造了包含ATGCXY6種鹼基的全新生命體。這一重要發現刊登在頂級期刊《自然》雜誌上（1）
Romesberg教授
高中生物告訴我們，組成DNA的ATGC四種鹼基可以隨機排列形成64種不同的包含3個鹼基的組合，形成生命的遺傳密碼，每個密碼編碼一種相應的胺基酸。
不過由於某些不同的密碼子，編碼著相同的胺基酸，例如CGC，CGA，CGG和CGT都代表精氨酸。所以事實上，地球上所有生命所需的蛋白質主要由20種胺基酸組成的，無論是細菌還是人類。
正常DNA的化學結構組成
而在長達40億年的漫長進化過程中，即使基因為了更好的生存，不斷的讓DNA產生突變，但始終沒能掙脫「上帝」的束縛，永遠只能在64個密碼子、20個胺基酸之間隨機組合以產生新的生命。
雖然基因努力了40億年都沒能成功擺脫「上帝」的束縛，不過這並沒有讓科學家們喪失挑戰「上帝」法則，製造出具有全新功能生命體，實現生物合成領域終極夢想的信心（2）。
而為了實現這一夢想，最直接的想法就是創造一種全新的有生物活性的人造鹼基對。因為，一旦可以在DNA中插入一個新的鹼基對，將會使DNA由6種鹼基組成，理論上可以隨機組合形成216種密碼子，最終編碼172種胺基酸。
我們可以想像一下，僅憑64個密碼子，20種胺基酸就能形成地球上那麼多的生命；那麼216個密碼子，172種胺基酸也就意味著，未來生命的形式更加會有無限可能，比如出現一個金剛狼什麼的。
當然，實現這一終極理想並沒有那麼簡單，需要很多科學家的共同努力。
事實上，科學家們最初設想「擴大遺傳字母表」要追溯到上世紀60年代初。1989年，該研究方向取得了首個成功。由化學家Steven Benner帶領的研究小組創造了含有修改版C和G的DNA分子。研究還證實，含這些修改版鹼基的DNA能夠在試管反應中複製、轉錄翻譯成RNA和蛋白質（論文見下圖）。
圖片來源：JACS
在過去的二十年裡，Romesberg教授的研究小組也一直在致力於這方面的研究。不同於傳統的鹼基對以及Benner的研究小組創造出的鹼基對（這些鹼基對通過氫鍵相連），Romesberg等開發的這些「外來鹼基」（foreign bases）是通過它們在水中的不溶性連接在一起（these foreign bases stick togetherbecause of their insolubility in water），這很大程度上模仿了油滴在水中的凝結。
不過，想要在活細胞中發揮作用，這些「外來鹼基」需要與天然存在的鹼基排列在一起，且不破壞DNA形狀或擾亂DNA的基本功能，如複製、轉錄。
2014年5月，Romesberg實驗室取得了一項突破成果。他們在Nature雜誌發文，將大腸桿菌進行改造，插入了額外的鹼基對——X和Y——到它們的DNA中。然而，儘管科學家們在當時創造了DNA攜帶非天然鹼基對X-Y的大腸桿菌，但這使得大腸桿菌細胞分裂緩慢，並且，隨著時間的推移，細胞往往會失去攜帶「外來鹼基」的DNA。
圖片來源：Nature
今年1月，Romesberg團隊又有了新的進展。他們在PNAS雜誌上發表的論文中，描述了一種更健康的半合成大腸桿菌。不過，儘管這種大腸桿菌變得不輕易排斥外來DNA，但依然缺乏使用它們的能力（即，用它們進行轉錄翻譯等）。
值得高興的是，在科學家們的不斷努力下，在最新發表在的這篇Nature論文中，他們終於創造出了能夠使用外來DNA合成蛋白質的健康細胞。為了讓細胞能夠使用這些非天然的鹼基，研究人員創建了一種修改版的tRNAs，它的功能是讀取密碼子，並將合適的胺基酸運送到細胞的蛋白質工廠——核糖體中。研究實現了將兩種非天然存在的胺基酸——PrK和pAzF整合到綠色螢光蛋白中。這些新的胺基酸沒有改變綠色螢光蛋白的形狀或功能。
Bacterial cells used their expandedgenetic code to make a modified version of a green fluorescent protein.（Images by William B. Kiosses）
對於這項成果，西北大學化學和生物工程師Michael Jewett評價稱：「這是一篇多麼漂亮的論文！」
University of Richmond的生物學家和生物化學家Eugene Wu認為，這是工程學領域的一次「壯舉」。
而英國卡迪夫大學的生物化學家Nigel Richards則感慨道：「一切都運作地很好，這是非常令人驚訝的。因為，這其實是一個非常複雜的系統，很多地方都可能會失敗。」
By adding a new base pair, X and Y, toDNA's A-T and G-C pairs, researchers will enable organisms to build proteinsfrom as many as 172 different amino acids.
那麼，「非天然的外來鹼基」究竟能用來做什麼呢？科學家們說，天然存在的4種DNA鹼基編碼了20種胺基酸，但額外加入非天然的X=Y鹼基對能夠額外產生多達152種胺基酸，這可能會成為新藥和新型材料的「基石」。
據悉，基於這些發現，Romesberg教授還創立一家生物技術公司，致力於將非天然的胺基酸整合到基於蛋白質的藥物中。這種方法有望幫助設計更容易被細胞吸收或毒性更低的藥物。