一百多年前的啟示,成就了無需使用氯氣的雙氯化反應

▎學術經緯/報導

古人云：溫故而知新。這一《論語》中流傳了幾千年的句子在現實生活中仍可作為金玉良言。在科學研究中，參考並深刻理解前人的工作，並推陳出新，進一步優化改進，得到更加完善的結果，便成為這句話很好的詮釋。

而說起今天要介紹的這項工作，則可以追溯至一個多世紀以前。1886年，德國化學家Conrad Willgerodt設計了一種芳基碘（III）試劑（PhICl2）。這種高價碘試劑通過碘代苯與氯氣混合製得，可實現烯烴的1,2-二氯化。1,2-二氯結構單元存在於多種海洋及陸地生物的次級代謝產物中，發展烯烴的1,2-二氯化反應對完成相應代謝產物的合成並研究其生物活性具有重要的意義。PhICl2呈固體，代替氯氣參與反應操作更為方便，也提高了實驗的安全性。但這種試劑對光及熱十分敏感，在低溫條件下也僅能相對短時間保存，因而常常需要現用現制，此時仍舊需要操作人員使用氯氣預先製備PhICl2。除此之外，氯化過程需要使用化學計量的高價碘試劑，反應後會產生大量的碘代苯及其他產物，原子經濟性較差。

包含1,2-二氯結構單元的天然產物分子（圖片來源：參考資料[1]）

德國明斯特大學（Westfa lische Wilhelms-Universita t Mu nster）的Ryan Gilmour教授設想以芳基碘化物作為有機分子催化劑，氯化金屬鹽作為氯源，通過原位產生「ArICl2」的方式實現烯烴的1,2-二氯化，與此同時降低芳基碘化物的用量，提高反應的原子經濟性。受以往工作的啟發，他們認為可以通過加入合適的氧化劑促進I(I)/I(III)的催化循環來實現以上過程，最終在無需使用氯氣作為氯化試劑的情況下完成了非活化烯烴的雙氯化，這一工作發表在ACS Catalysis上。

基於I(I)/I(III)催化循環的烯烴1,2-二氯化反應（圖片來源：參考資料[1]）

作者選擇廉價易得的對碘代甲苯作為有機分子催化劑，以烯烴1作為模板底物，最終發現反應的最佳條件為CsCl作為氯化試劑，六氟異丙醇（HFIP）作為添加劑，Selectfluor作為氧化劑，CH2Cl2作為溶劑。烯烴發生1,2-二氯化首先需要「Cl+」物種對C=C雙鍵進行親電加成，其中HFIP作為良好的氫鍵供體可有效地活化反應中原位形成的「ArICl2」中間體（Ar = 4-CH3-Ph），促使其中一個I-Cl鍵發生極性翻轉，形成形式上的「Cl+」物種。他們還考察了一系列的氧化劑，Selectfluor對反應的順利進行具有關鍵的影響，其可以選擇性地氧化對碘代甲苯，此時Cl-不受明顯的影響。

1,2-二氯化反應的條件優化（圖片來源：參考資料[1]）

這種1,2-二氯化反應對於非活化的末端烯烴和內烯烴均具有良好的適用性，酯基、游離的羥基/羧基等不同敏感的官能團在該反應體系中不會受到明顯的影響。此外，苯乙烯類活化烯烴也可以順利參與反應。

底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[1]）

目前，作者正在嘗試以手性的對碘代甲苯作為催化劑，實現烯烴的不對稱1,2-二氯化反應，相關研究已取得了初步的進展。這種不對稱催化過程在以往的研究中鮮有報導，如若實現將具有更重要的應用價值。

不對稱催化烯烴1,2-二氯化反應的初步嘗試（圖片來源：參考資料[1]）

編後語

做基礎科學研究的人經常會被質疑這樣一個問題：你做的這個東西到底有什麼用。談及化學研究中的合成方法學，想必大多數化學研究工作者感觸頗深。實驗室毫克量級的反應擴大至克量級的規模，有時便會需要重新優化反應條件；經過探索，中等規模的反應條件得以確立，投放到更大規模的車間生產再次出現了不適用的問題。儘管新的化學反應日益更迭，相比於以往的方法在反應條件、效率等方面也得到了改善，但面對擴大規模合成時的窘境，大多數情況下，人們在實際生產中仍舊傾向於使用那些成熟的傳統工藝。新的方法便始終停留在實驗室階段，似乎成了「中看不中用」的花瓶。

但這並不意味著基礎科學研究無用，筆者很贊同在研究生階段導師說過的一句話：「有些東西現在看起來沒有用，但需要經歷時間的沉澱，或許在未來的某一刻人們發現了它的用途，或許給後人啟發，在此基礎上進一步發展，實現了它更大的功效。」就像本文Conrad Willgerodt教授發展的PhICl2試劑，儘管目前在工業化生產中，人們仍舊選擇氯氣作為氯化試劑參與大多數的反應，但PhICl2的出現為後人不斷發展氯化反應提供了重要的借鑑。而正如大家所期待的，合適的手性芳基二氯化碘試劑理論上可以實現烯烴的不對稱1,2-二氯化，這種立體選擇性的反應是氯氣作為氯化試劑無法實現的，由此便體現了芳基二氯化碘的不可替代之處。

科學本非一蹴而就，而是前赴後繼，在歲月的輪轉中栽建草木，留待後人乘涼。

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參考資料

[1] Je ro me C. Sarie et al., (2019). Catalytic Vicinal Dichlorination of Unactivated Alkenes. ACS Catal., DOI: 10.1021/acscatal.9b02313

[2] Andreas M. Arnold et al., (2018). NXS, Morpholine, and HFIP: The Ideal Combination for Biomimetic Haliranium-Induced Polyene Cyclizations. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.8b00113

[3] Dichlorination Catalyst Eschews Chlorine Gas. Retrieved Aug 8, 2019, from https://cen.acs.org/synthesis/catalysis/Dichlorination-catalyst-eschews-chlorine-gas/97/web/2019/07