第四節 臨床試驗設計原則
設置對照，研究對象隨機分組和盲法是臨床試驗設計的三項原則。
一、設置對照
有比較才能鑑別。某種治療措施只有與其他治療方法比較，才能了解其優劣。因而，設置對照是科學地評價一項治療措施必不可少的。
（一）設置對照的意義
1．科學地評定藥物療效臨床醫學雖較前有了長足的進展，目前依然有不少疾病（尤其是慢性病）的自然史不能預測，而判斷某一患者的預後尤為困難。臨床醫生正是運用疾病自然史和預後來評價療效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃腸炎等，患者即使不治療也可因其自然轉歸，症狀可消失而自愈。在慢性非自限性疾病時，其自然史也會出現緩解、復發、緩解和活動的交替過程，如系統性紅斑狼瘡，在用藥物治療該病時，若未設對照組，則極易將疾病的緩解誤認為是藥物的療效。
2．排除非研究因素對療效的影響臨床試驗中，除研究因素外，研究對象所具備的其他因素如年齡、性別、疾病類型、病程、嚴重程度和治療經歷等均可影響療效。研究人員欲排除上述各種非研究因素對療效的影響，進而確定研究因素的真實療效，只有設置對照才能做到。
3．確定治療的毒副反應的可靠方法藥物臨床試驗中，部分患者出現不同程度的異常反應是常見的。臨床醫師應能正確地判斷上述的反應是疾病本身的表現，還是藥物的毒副作用，這隻有與對照組比較才能做到。國外學者曾開展一項研究以觀察安妥明、煙醯胺等降脂藥對冠心病患者長期療效。服藥過程中一部分患者出現心律失常。可是研究人員僅根據上述資料無法判斷異常症狀是疾病的自然現象，還是藥物的副作用，因未同時設置對照。設置後則發現服上述兩種降脂藥組與對照藥組心律失常發生率分別為33.3%、32.7%和28.2%。經統計學處理顯示前兩種藥心律失常發生率與對照藥的差異無統計學意義。顯然，只有設置對照組才能確定降脂藥的副作用。因此，未設對照的臨床試驗報告的毒副作用，我膠有理由對其待懷疑態度。
（二）對照的類型
臨床上常用對照類型如下：
1．隨機對照（randomized control）按隨機化方法將研究對象分為研究組和對照組，同時分別給他們規定的治療措施和安慰劑或不給予任何措施。觀察一定期限後，比較多和分析兩組的療效，作出試驗的結論。
這種對照類型的優點首先從理論上講可使研究組和對照組外的因素，如臨床特徵、預後和其他因素在兩組間可比。其次是能消除研究人員或患者在患者分組上的主觀因素，即消除了選擇偏倚。第三是應用統計學方法來比較兩組療效時，這種類型更適宜於作卡方檢驗和t檢驗，而不需要用其他方法來校正。這種對照類型的缺點是一項試驗需要較多的患者，因有一半患者充當對照。此外，還涉及醫德問題。
應當說明，並不是所有的臨床療效評價都要隨機對照這種方法。如多年來已在臨床實踐中證實其療效的療法，如闌尾炎手術切除治療，雖未經隨機對照證實，也不再需用此法加以評價。另外，某些罕見病，困難以收集足夠多的患者以及某些致死性疾病均不宜且此法來評價療效。
2．非隨機同期對照（non-randomized concurrent control）這種類型的臨床試驗設計是由主管的醫師實施分配，或在協作科研中按不同醫院加以分組，即一所醫院作為對照組，依然實施現行療法，而另一所醫院作為研究組推行新療法。經過一段時間後比較兩組的療效。這種設置對照的方法簡便易行，也易為患者和醫師接受。主要缺點是不同醫院收治的患者在基本臨床特徵與主要預後因素分布上不均衡，缺乏可比性，致使臨床試驗的結論產生偏倚。
在國外，有人曾組織22所醫院對長期爭論未決的抗凝劑能否降低急性心肌梗塞病死率問題進行研究。共有2330名患者參加。根據醫師的臨床判斷將患者分為接受和不接受抗凝劑治療組。研究人員發現前者病死率較後者低，即8.3%比27.3%（P＜0.001）。說明抗凝劑治療可能有效。後經查閱研究資料，發現未接受抗凝劑治療的患者組年齡較大，60歲以上的患者佔該組的65%，而接受組中同年齡的患者僅為43%。未接受抗凝劑患者住院後48小時（預計抗凝劑尚未發揮作用）病死率高（12.2%比1.9%）。說明未接受組患者病情較重。從而表明上述兩組除是否接受抗凝劑外，在預後因素上存在系統誤差。這樣，運用此型對照來解決這個爭論問題難以獲得正確的結論。
3．歷史性對照（historical control）此型對照是一組患者（研究組）接受新療法，將其療效與以前某個時間用某種方法治療的同類型患者（對照組）的療效加以比較。這是一種非隨機、非同期的對照研究。如某病於一段時間內，自然病程、診斷方法、診斷標準和治療水平比較穩定或變化不大，並注意兩組患者在臨床特徵、主要預後因素等保持均衡，採用此型對照評價一種療法的療效還是可以的。這種對照的資料來自文獻和醫院歷資料。
此型對照的優點是：①易為患者接受，也符合醫德；②省錢、省時間。其缺點是：①不少文獻資料缺乏研究對象有關特徵的記載，有的醫院病歷資料殘缺不全，難以判斷對比兩組是否可比；②由於科學的進展，診斷手段的改進，使得一些輕型或不典型患者得到早期診斷，再加上護理技術的進步，使得對比兩組療效上的差別並不完全反映不同療法的差異，從而使研究結論不正確。因此，對自然病程非常清楚，不治療必死無疑的疾病用此型對照較為合適。此外，還應了解，所用的歷史性對照資料與當前研究工作的時間間隔越久，可靠性就越差。
4．交叉設計（cross over design）整個設計分為兩個階段。先將研究對象隨機分為研究組（A組）和對照組（B組）。第一階段研究組接受治療，對照組接受安慰劑。此階段結束後，兩組患者均休息（洗脫，停藥）一段時間。之後再進入試驗第二階段，但兩組在接受治療措施上對調；如圖31-1所示。
這種設計不僅有組間對照，而且有自身前後對照，從而降低了兩組的變異度，提高了評價療效的效率，同時也可用較少的樣本完成試驗。
但採用交叉設計必須有一個嚴格的前提，即進入第二階段之前，兩組患者的病情均與進入第一階段時相同。這對許多臨床試驗來說是難以做到的，從而限制了這種研究設計的使用。
5．序貫試驗（sequential trial）與一般臨床試驗不同，序貫試驗設計可事前先不規定樣本量，而是試驗一個或一對研究對象後，即進行分析，決定下一步試驗，到可以作出結論時即可停止試驗。這樣就可以避免由於不切實際地增加樣本量或研究對象數量過小造成的缺陷。
圖31-1 觀察硫氮 酮對肥厚型心肌病的療效
資料來源：曹家琪，臨床醫學研究方法學，第一版，北京醫科大學，中國協和醫科大學聯合出版社，北京1993
序貫試驗有開放型和閉鎖型。前者先不規定樣本量，後者則規定。不論是那一型，序貫試驗均可分為單向或雙向試驗。前者得出新藥是否優於老藥的結論，後者則除上述外，還要得出老藥是否優於新藥的結論，序貫試驗按資料性質分為質反應和量反應兩類。序貫試驗也可配對以縮小誤差，可自身前後配對，也可用條件相同的兩個個體配對。在設計時還要規定觀察指標的有效和無效水平，以及假陽性率和假陰性率。再查閱序貫試驗邊界係數表（附表31-4）繪製序貫試驗邊界圖，後者包括接受界限（U）和拒絕界限（L）。試驗開始後，實驗在邊界圖內遊動，直至接觸U界限時，表示接受試藥，試驗結束。若接觸L界限時，表示拒絕試藥，試驗也結束。若實驗線不接觸U或L界限時，表示尚不能得出確切的結論，試驗尚須繼續，如圖31-2所示。
SF數+SF數
圖31-2 冠心寧（perhexiline）對心絞痛療效的序貫試驗圖
資料來源：耿貫一，流行病學，第二版，1984
序貫試驗的優點是：①適合於臨床應用；②節省研究對象人數；③計算方便。缺點是：①只適用於單指標試驗；②不適用於大樣本試驗和慢性病療效觀察。
二、隨機化分組
這項原則的目的將研究對象隨機分配到研究組和對照組。這是設置理想均衡對照的方法。理論上，它可使已知和未知的影響療效的因素在兩組間均衡分布。具體的隨機化方法請參閱第四篇有關章節。
三、盲法（blindness）
開展臨床試驗的目的是為了正確評價一項治療措施的療效，用以指導臨床實踐。這就需要避免各種因素對正確評價的影響，即避免這些因素產生的偏倚。隨機化方法可在很大程度上消除選擇偏倚，而要消除觀察偏倚就要運用盲法原則。這項原則的做法是臨床醫師、研究對象和試驗設計人員中的一個、兩個或三個都不知道研究對象接受什麼治療措施。臨床試驗中盲法主要分為：
（一）非盲試驗
在這種試驗中，臨床醫師、研究人員和研究對象本人均知道分組情況和接受什麼治療措施。有些臨床試驗只能是非盲的，如探討改變生活習慣對冠心病發病的影響。這是非盲臨床試驗結論常不可靠的原因。此法的另一缺點是分配到對照組的患者因多種原因退出試驗的事例並非少見。
（二）單盲試驗
在這種臨床試驗中，研究對象不知道所接受措施的具體內容，從而避免了他們主觀因素對療效造成的偏倚。臨床醫師了解這些措施。這樣可使研究對象在臨床試驗過程中的安全有了保證。但此法不能避免臨床醫師主觀因素對療效判斷的影響。另外，有時要真正「盲」患者也很困難。
（三）雙盲試驗
在這種類型的試驗中，患者和臨床醫師均不知患者分組情況和接受治療措施具體內容。這樣就極大地減少了兩者主觀因素對判斷研究結果的影響。這是此法的優點。但此法設計較複雜，實施也較困難。還要有第三者負責監督試驗全過程（包括毒副反應的檢查）以保證研究對象的安全。此外，在藥品製作、採購、分發和觀察療效等方面要有一套嚴格制度，並教育工作人員切實遵守。還應認識到，在試驗過程中要「盲」臨床醫師確實困難。
（四）安慰劑效應（placebo effect）
多數藥物既有特異作用，也有非特異作用。因而，研究對象使用安慰劑後會出現某種反應，稱作安慰劑效應。如本章案例中分配到對照組的消化性潰瘍患者服安慰劑兩周後也呈現一定比例的臨床治癒率。
安慰劑對照研究的目的不只是確定一項措施有無臨床價值，更重要的是要判斷某項措施的效應是否超過安慰劑所達到的。通過對比，就可知道一項治療措施的特異的和非特異的作用程度。這對一項治療措施的臨床應用將起著指導意義。