CDE公開徵求《抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則》意見

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7月17日，CDE公開徵求《抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則》意見：

抗腫瘤藥是當前全球新藥研發的熱點之一。不同機制、不同靶點的藥物聯合治療仍然是提高療效和克服耐藥的重要手段。目前抗腫瘤聯合治療的藥物開發十分活躍，甚至有從早期臨床試驗階段即進入了兩個或多個創新藥的聯合開發。合理的聯合治療可以為腫瘤患者帶來更好的治療選擇，但是不恰當的聯合開發將增加受試者的風險、降低臨床研發效率，浪費時間、財力和醫療資源，反而阻礙了真正有效的聯合治療藥物開發。為此，建立科學合理的聯合開發路徑至關重要。

為切實鼓勵創新，引導開展科學有序的抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗，藥品審評中心組織撰寫了《抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則（徵求意見稿）》。

本指導原則的前言和背景，介紹了撰寫背景和目的。聯合開發依據部分，介紹了在開展聯合給藥的探索性臨床試驗前，應具備的合理性依據。在臨床試驗設計部分，闡述了不同階段抗腫瘤藥聯合開發的試驗設計原則和對獲益評價的考慮，以及對試驗設計中其它問題，包括設盲、序貫檢驗、研究終點、標準治療調整和其他特殊情況的考慮。

附：

抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則

（徵求意見稿）

一、前言

抗腫瘤藥是當前全球新藥研發的熱點之一，隨著新藥研發的進展，腫瘤治療手段不斷增多、總體療效逐漸提高。由於腫瘤的複雜性，不同機制、不同靶點的藥物聯合治療仍然是提高療效和克服耐藥的重要手段。目前抗腫瘤聯合治療的藥物開發十分活躍，甚至有從早期臨床試驗階段即進入了兩個或多個創新藥的聯合開發。合理的聯合治療可以為腫瘤患者帶來更好的治療選擇，但是不恰當的聯合開發將增加受試者的風險、降低臨床研發效率，浪費時間、財力和醫療資源，反而阻礙了真正有效的聯合治療藥物開發。為此，建立科學合理的聯合治療開發路徑至關重要。

美國食品藥品監督管理局（Food and Durg Administration, FDA）於2013年發布了兩種或兩種以上新藥聯合應用的共同開發行業指南[1]，對抗腫瘤藥聯合開發的臨床試驗設計提供了一般性的指導性意見。隨著近年來我國在研抗腫瘤新藥種類不斷增多，研發環境日趨複雜，急需制定適合我國當前研發水平和監管環境的相關技術指導原則，明確抗腫瘤藥聯合開發的臨床試驗設計和獲益考慮。

二、背景

聯合治療的目的通常為提高療效、降低不良反應，或提高治療便利性。對於腫瘤治療領域，聯合治療的核心目的主要是提高療效。因此，本指導原則討論的是以提高療效為主要目標的抗腫瘤藥聯合治療的臨床試驗設計。在開展抗腫瘤藥的聯合開發前，應首先具備充分的聯合治療合理性依據作為聯合開發的理論基礎，再根據各自單藥的臨床試驗數據特徵綜合研判，基於科學證據開展聯合治療臨床試驗。

本指導原則將依據不同的聯合治療臨床試驗階段，闡述抗腫瘤藥聯合開發的試驗設計原則和獲益評價，以期為抗腫瘤藥聯合開發提供參考，科學有序研發。

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認知。隨著科學試驗的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則設計和實施研究時，請同時參考藥物臨床試驗質量管理規範（good clinical practice, GCP）、國際人用藥品註冊技術協調會（international conference on harmonizagtion, ICH）和其他國內已發布的相關指導原則。

三、聯合開發依據

在開展聯合給藥的探索性臨床試驗前，應具備聯合開發的合理性依據，通常包括：（1）聯合開發機制的合理性依據[2]；（2）擬聯合方案的單藥臨床數據[2]。

3.1合理性依據

機制基礎是抗腫瘤藥聯合開發的立題合理性依據。在聯合開發前，申請人應在深入探索和研究單藥作用機制的基礎上，開展聯合開發的機制研究，同時，鼓勵積極探索預測聯合治療有效患者人群的生物標誌物。

原則上，新藥聯合開發的合理性依據應來自於產品自身的非臨床試驗結果，如已有同靶點產品的臨床試驗結果支持其聯合作用機制，也可作為參考依據。非臨床研究數據的常規要求遵循ICH S9[3]及其Q&A。

3.2單藥臨床數據

獲得相對充分的各自單藥的臨床數據，將為科學合理的聯合用藥劑量選擇、給藥時序擬定、安全性風險控制等設計提供依據。

在進入首次聯合治療前，應獲得擬聯合新藥相對充分的單藥臨床藥理學和安全有效性數據，包括人體藥代動力學（pharmacokinetics, PK）參數、安全劑量範圍、劑量-暴露量-效應關係，擬定的二期推薦劑量（recommended phase II dose，RP2D），以評估擬聯合藥物之間可能存在的藥物相互作用（drug-drug interaction, DDI）、重要器官毒性疊加等風險。依據單藥臨床試驗數據，考慮聯合治療的劑量遞增設計和風險控制。

對於各單藥均具有抗腫瘤活性的新藥，在聯合開發前，推薦在目標適應症獲得初步的單藥有效性數據，作為後續析因設計參考。

對於非臨床研究結果表明不具備顯著抗腫瘤活性，但與其他抗腫瘤藥聯合使用可能提高療效的藥物，在符合倫理和相關技術要求的情況下，可在健康受試者中開展單藥的臨床藥理學研究，進一步支持在腫瘤受試者中開展聯合治療試驗。

四、臨床試驗設計

基於深入的機制研究數據、探索聯合開發的臨床優勢，並最終確證臨床價值是抗腫瘤藥聯合開發臨床試驗設計的總體原則。聯合用藥的探索性試驗和確證性試驗在研究目標和設計等方面存在不同關注。

4.1探索性試驗

抗腫瘤藥聯合開發的探索性試驗階段，目標是探索聯合治療劑量（包括用藥時序）、潛在獲益人群並探索聯合治療是否有效、是否增效，為確定進入確證性試驗的聯合治療方案提供合理性依據。探索性研究中重點需關注聯合爬坡設計、療效析因和受試者的風險控制。

4.1.1 爬坡設計

應依據已獲得的單藥臨床藥理學評估DDI風險，結合單藥的安全性特徵，設定聯合治療的起始劑量和劑量遞增設計。對於新藥A聯合標準治療（standard of care, SOC）的情形，通常可選擇A藥物單藥RP2D以下劑量（如1/2 RP2D）作為起始劑量與SOC聯合；對於兩種新藥A和B聯合的模式，通常在兩藥各自的RP2D劑量下選擇合適的起始劑量開展聯合探索，根據兩藥不同的安全性特徵和安全窗範圍選擇劑量遞增策略，探索聯合給藥的合理劑量。

除聯合劑量外，建議關注擬聯合藥物的作用機制、PK/PD及安全性特徵，綜合考慮給藥時序的合理性。

4.1.2 析因考慮

聯合治療的核心評價點為聯合用藥的合理性，因此，療效析因是聯合開發評價的核心要素，析因設計的思路應貫穿抗腫瘤聯合開發的始終。在早期探索性試驗中就應特別關注聯合治療是否增效——可採用前瞻性小樣本隨機對照、歷史數據對照或真實世界數據等多種方式比對析因，提供聯合治療增效的證據。

在探索性研究階段進行充分的療效析因研究將有助於簡化確證性試驗的方案設計。例如，目標適應症中A和B均為未上市新藥，前期已有充分數據顯示A和B的單藥療效均顯著低於SOC，但聯合治療療效可能優於SOC，可依據前期充分的療效析因試驗結果，在確證性試驗中採用A+B vs SOC的設計，不設置A和/或B的單藥治療組。

早期研發中還應關注另一種情形：如計劃開發A+B聯合治療模式，而A的同靶點產品單藥在目標適應症已獲批，則單藥A應具備獨立成藥的能力，應當在探索性試驗重點關注A的成藥性以及聯合B的臨床價值，避免A因療效原因無法單藥成藥（目標適應症的有效性劣於已上市的同靶點或同類多靶點品種）、需聯合B才能優於SOC的情況。

任何可能情況下，均應關注聯合治療是否增效，高效率確定進入確證性試驗的聯合模式。

4.1.3 風險控制

聯合治療會增加受試者的風險，需特別關注受試者的風險控制，建議針對聯合治療制定臨床試驗期間的風險控制計劃。

依據擬聯合藥物的藥效學機制、靶點毒性/不良反應機制、藥物相互作用風險等背景，綜合評估聯合治療的可能安全性風險。在方案設計的入排標準、重要的聯合用藥風險的預防、識別、監測和幹預等細節予以考慮，明確風險管理措施，並根據前期獲得的臨床試驗安全性數據不斷完善風險控制計劃。

4.2確證性試驗

抗腫瘤藥聯合開發的確證性試驗階段，目標是確證聯合治療對於目標患者人群的獲益風險比顯著大於單藥治療或者標準治療。因此，應通過合理的研究設計確證聯合治療的合理性。在開展擬支持註冊的聯合用藥關鍵研究前，申請人應首先評估前期臨床試驗數據是否充分。

4.2.1支持性數據的考慮

在開展確證性試驗前，應具有相對充分的探索性臨床試驗數據支持聯合治療的劑量選擇、給藥時序和安全性。任何可能情況下，應在目標適應症獲得聯合增效的臨床試驗數據，如A+SOC優於SOC，或A+B優於A同時優於B的證據。

對於不太可能在早期小樣本探索性試驗中獲得聯合用藥增效依據時，可借鑑同一個瘤種晚期患者人群的獲益證據，設計並開展相對早期患者人群的聯合用藥試驗。例如，採用晚期非小細胞肺癌患者中獲得的聯合增效證據支持在可手術切除的非小細胞肺癌的輔助/新輔助治療中進行聯合研發。

4.2.2 試驗設計和獲益考慮

經過評估，前期探索性臨床試驗數據支持進入確證性試驗的聯合治療，將依據前期療效析因試驗結果、目標適應症的臨床實踐和同靶點藥的研發註冊進展，綜合考慮確證性試驗的方案設計，當前有A+SOC、A+B和A+B+SOC三種常規模式：

（1）A+SOC模式

A+SOC是最常見的聯合開發模式。此情況下，應在目標適應症普遍接受的臨床終點（如OS）或廣泛採用的替代研究終點（如PFS）對比SOC±安慰劑取得優效以證實臨床獲益。

（2）A+B模式

採用A+B模式（A、B均非SOC時），根據目標適應症的前期療效析因試驗結果、單藥療效及同靶點產品的臨床試驗數據，綜合考慮試驗設計。通常有三種臨床研發模式：

1）三臂設計試驗

如果A在前期試驗顯示療效顯著優於B，且A藥的同靶點產品在目標適應症已獲批時，須考慮三臂設計：A+B vs A vs SOC。通常須證實A+B優於A，且A優效、等效或非劣於SOC以確證A+B的臨床價值及處方合理性。A與SOC採用優效、等效或非劣設計取決於A的同靶點藥品的註冊試驗結果（圖1）。

如果A在前期試驗顯示具備單藥成藥潛力，但目標適應症尚無A的同靶點產品獲批時，同樣須考慮三臂設計：A+B vs A vs SOC。此時證實A+B優於A和SOC通常即可支持A+B的聯合治療合理性，此時可進行A和SOC的描述性統計比較，不進行嚴謹的統計學設計（圖1）。

圖1、A+B模式確證性試驗三臂設計及獲益考慮

2）同期RCT試驗

如果A在前期試驗顯示具備單藥成藥潛力，無論是否已有A的同靶點產品獲批，均可考慮同期RCT設計。如開展A vs SOC和A+B vs A（當A可能優效於SOC時），或開展A vs SOC和A+B vs SOC（當A可能等效或非劣於SOC時）。此情況下，通常須證實A+B優於A或SOC，A優效、等效或非劣效於SOC以確證A+B的臨床價值及處方合理性（圖2）。

圖2、A+B模式同期/序貫RCT設計及獲益考慮

3）兩臂RCT試驗

情形1、在前期析因證據顯示A和B單藥成藥可能性均較低，即A單藥和B單藥均顯著弱於SOC、且A+B優於SOC時，在目標適應症的確證性試驗中設置A或B單藥治療組都將有損患者獲益。因此，在前期析因充分的情況下，可考慮採用A+B對比SOC的對照設計進入確證性試驗，須A+B優於SOC以支持聯合治療合理性（圖3）。

情形2、在難治疾病背景下，前期析因證據顯示A具有明確的單藥成藥性，而B單藥成藥可能性很低，且A單藥有效性顯著優於SOC、且A+B優於A單藥時，在目標適應症的確證性試驗中設置B將有損患者獲益。因此，在前期析因充分的情況下，可考慮採用A+B對比A的優效性對照設計進入確證性試驗（圖3）。

圖3、A+B模式兩臂RCT設計及獲益考慮

（3）A+B+SOC模式

通常情況下，三藥聯合的安全性風險大於兩藥聯合，因此，對於多藥聯合的設計，通常建議在早期研究中探索針對疾病不同預後特徵的患者人群選擇不同的聯合設計，選擇確實能從更多藥物聯合治療中獲益的適合的患者人群開展更強方案組合的確證性研究。

採用此種聯合模式，應在探索性研究中首先確定A+B+SOC vs A+ SOC vs B+SOC vs SOC之間的關係。通常有如下兩種臨床研發模式確證A+B+SOC的臨床獲益：

1）三臂設計試驗

情形1、前期研究結果表明，A+SOC顯著優於SOC；B+ SOC顯著優於SOC，且A+B+SOC可能更優於A+SOC和B+ SOC，表明A和B對SOC的療效提升均有貢獻，且聯合治療為強強聯合模式。此時的確證性臨床試驗可考慮A+B+SOC vs A+ SOC vs B+SOC的模式，確定哪種組合最適合目標患者人群，通常A+B+SOC優於A+SOC和B+SOC可以支持聯合治療合理性（圖4）。

情形2、前期研究結果表明，A+ SOC優於SOC；B+ SOC與SOC相似，而A+B+SOC可能更優於A+ SOC時。即A為提高SOC療效的主要貢獻者，B的優勢在於協同A。此時的確證性臨床試驗可考慮A+B+SOC vs A+ SOC vs SOC的三臂模式，通常A+B+SOC優於A+SOC，且A+SOC優於SOC可以支持聯合治療合理性（圖4）。

圖4、A+B+SOC模式確證性試驗三臂設計及獲益考慮

2）同期兩個對照試驗

還可以考慮開展同期隨機對照試驗的方式，證實聯合治療的合理性，即同期或序貫開展A+SOC vs SOC（A為前期析因試驗中主要的療效貢獻者），以及A+B+SOC vs A+SOC。此情況下，通常須證實A+SOC優於A，且A+B+SOC優於A+SOC以確證A+B+SOC的臨床價值及處方合理性（圖5）。

圖5、A+B+SOC同期/序貫對照試驗設計及獲益考慮

4.3 其它設計考慮

設盲考慮：在聯合治療確證性試驗的方案設計中，應參考試驗藥物的給藥方式和目標適應症的臨床試驗，考慮在對照組是否設置安慰劑對照，提高試驗設計的嚴謹性。

序貫檢驗考慮：涉及序貫檢驗時，申請人應合理設置檢驗順序並控制試驗的總體一類錯誤。

研究終點考慮：針對聯合給藥的探索性試驗，可通過ORR等替代終點指標獲得聯合增效的證據。針對確證性試驗，不論是多臂對照設計或是同期RCT等試驗設計，原則上均應在目標腫瘤適應症普遍接受的臨床終點（如OS）或廣泛採用的替代研究終點（如PFS）證實優效。

SOC調整考慮：當A+SOC或A+B+SOC，對SOC進行調整時，包括刪除SOC的某個化療藥物組方、減弱SOC治療劑量或減少SOC的治療周期等措施，通常將試驗組減弱的SOC也視作標準SOC。

特殊情況考慮：當目標適應症為罕見惡性腫瘤或惡性腫瘤的罕見亞型，且現有治療療效有限時，可綜合前期析因結果和實際臨床需求，考慮確證性試驗的析因設計和終點考慮。通常情況下，聯合治療關鍵研究不接受單臂試驗設計。

五、總結

聯合治療是提高抗腫瘤療效和克服耐藥的重要手段。當前我國抗腫瘤新藥研發密集、同靶點產品臨床研發競爭集中，需要有臨床試驗設計相關技術指導原則以規範和促進研發。注重析因是本技術指導原則的核心之一，也是切實鼓勵強強聯合、為患者提供具有臨床價值的聯合治療的重要措施。對發生率低且現有治療獲益有限的惡性腫瘤，將基於聯合治療的臨床獲益，綜合臨床需求考慮析因設計要求。對於本指導原則尚未涵蓋的抗腫瘤藥物聯合開發的複雜情形，鼓勵申請人與藥品審評中心溝通交流，共同促進抗腫瘤藥物開展科學有序的聯合開發。

六、參考文獻

[1]CDER,FOOD AND DRUG ADMINISTRATION.Guidance for Industry Codevelopment of Two or More Unmarketed Investigational Drugs for Use in Combination (DRAFT GUIDANCE), 2013 June.

[2]鄒麗敏，唐凌，楊志敏等.抗腫瘤藥物申報聯合用藥早期臨床試驗的考慮.中國新藥雜誌2020,29（6）：625-628.

[3]ICH指導原則S9：抗腫瘤藥物非臨床評價（第四階段版本，2009年10月29日）.

END