分子影像指導抗腫瘤藥物開發
JNM, 2018,59：726 選譯
關鍵詞：腫瘤、藥物開發、分子顯像、PET
隨著對腫瘤複雜生物特性的深入了解，新型抗腫瘤藥物不斷發展，腫瘤領域已經成為新型藥物開發的最主要方向。然而，由於腫瘤病人的治療標準的限制，僅有少量的抗癌藥物能夠獲得批准進行臨床試驗。
分子影像逐漸被視作藥物研發過程中能否繼續進行的重要評價工具，實際上它包含一系列技術，其中以放射性核素標記化合物，並利用SPECT, PET/CT技術顯像應用最為廣泛。放射性標記可利用一系列放射性核素，並基於化合物的粒徑和半衰期進行很好的調控。影像技術可以提供藥物在體內分布的信息、藥物整體靶向的具象化以及藥物靶向性的異質性。本文基於目前分子影像在小分子藥物、抗體以及抗激素抗癌藥物的應用進展進行綜述。
腫瘤領域新藥的數量是迄今為止最多的，其中包括800多種藥物和癌症疫苗，240多種免疫治療藥物。值得說明的是，在2016年，20種針對程序性死亡受體1或程序性死亡受體配體1（PD1/PDL1）的藥物已開展803項註冊臨床研究，涉及166,736例患者。不幸的是，大量藥物未能獲得臨床使用，只有約12％的化合物進入臨床試驗階段並將其提交至各國藥物監管機構。因臨床試驗拖延而導致失敗的藥物（II期臨床效果較差的藥物）極大增加了藥物研發成本，每個單一藥物從開發到獲批並商品化將花費約20億美元，最新估計認為中值成本約為6.48億美元，獲批後的收入中位數為16.584億美元。
以改善和簡化癌症藥物開發的「3 pillars of survival』』原則，以及最近的藥理學跟蹤技術相繼被提出。該方法由一組藥物研究和發展過程中的關鍵問題組成，涵蓋範圍諸如人種識別、藥代動力學、藥效學和聯合治療等方面。分子成像可以提供更多額外的信息，包括靶標確認、腫瘤靶向性、全身靶點表達等，還包括目前備受關注的腫瘤異質性等特性：全身藥物分配、藥代動力學特徵如中樞神經系統（CNS）滲透以及藥效學效應(下圖)。
圖. 可利用分子成像獲得的數據信息
剛開始的時候，癌症藥物開發中常用PET示蹤劑為：用於示蹤葡萄糖代謝異常的18F-FDG和用於反應腫瘤細胞增殖的18F-FLT。而後，多種較長半衰期的SPECT和PET放射性核素可以有效標記更大的分子如單克隆抗體等。其中包括用於SPECT的123I和111In以及用於PET的64Cu、124I、86Y和89Zr。考慮到這些放射性核素的半衰期不同，從64Cu的12.7小時到124I的100.3小時，放射性核素可以根據血清半衰期與大分子代謝半衰期相匹配。89Zr的半衰期為78.4小時，與大多數全尺寸單克隆抗體及其內在殘留的半衰期相匹配，因此，它是mAb成像的最具吸引力的放射性核素。
另外，微量給藥是一種有趣的概念，可用於首次人體試驗的示蹤劑臨床評估。微劑量定義為給藥劑量小於100mg，或小於1/100藥理活性劑量。對於較大的分子如蛋白質，應用30 nmol的摩爾極限。鑑於有限的藥物暴露，檢驗藥物毒性數據的需要量減少。這些所謂的0期臨床試驗參與者，有望提供有關藥物藥代動力學的初步信息，從而對藥物研發早期能否繼續進行的決策制定進行支持。
值得強調的是，在腫瘤藥物研發領域，目前發展中的新藥數量最多。分子成像可以提供全身的藥物靶標、全身藥物分布、藥代動力學特徵和藥效學效應信息。對於使用SPECT和PET的分子成像技術及不同半衰期的放射性核素的應用，可以通過標記對目標藥物的血清半衰期進行適當的匹配。
總而言之，隨著新的癌症治療策略的來臨，癌症藥物開發範圍迅速擴大，需要巨大的資金和資源。然而只有少數藥物在開發中能夠獲得批准，對於那些未能獲得批准的藥物其花費的成本是巨大的。分子影像學研究可以提供體內藥物靶標表達情況、藥代動力學和藥效學。雖然這些研究非常昂貴，並且需要時間和專業知識，但本項目的進行，能夠獲得大量藥物開發的寶貴信息。另外，值得注意的是，分子影像應該與其他相關技術共同使用，例如藥代動力學分析以及放射組學（分析PET、CT或MR圖像）或腫瘤活檢組織分析、循環腫瘤DNA或循環腫瘤細胞的基因組學、轉錄組學或蛋白質組學。
以分子影像為首的大量技術，已經引起了科學家、臨床工作者、企業高層的興趣，其在癌症藥物的開發以及生物標誌物探索、患者選擇等方面已經獲得廣泛應用並且有巨大的發展潛力。
要點：
Ø目前，大量的腫瘤治療新藥處在研發階段；
Ø分子影像能夠給出藥物靶點的全身信息、藥物的全身分布、藥代動力學特徵以及藥效學信息；
Ø利用PET/SPECT的分子顯像，由於放射性核素的半衰期不同，能夠選擇與藥物血清半衰期向匹配的並進行標記。
（北京大學腫瘤醫院 夏雷 譯； 朱華、楊志校）
譯者單位：北京大學腫瘤醫院核醫學科在放射性藥品臨床轉化方面一直以來處於領先的位置。獲得國家藥監局頒發的中華人民共和國放射性藥品使用許可證第四類證書（No 2015001），獲得京環輻證[F0210]號證書批准，可進行 Th-227，Ac-225, Ra-223, Re-188, Re-186, Lu-177, I-125, I-123, In-111, Zr-89, Cu-64, P-32, F-18, C-11, H-3等核素的操作許可。有符合 GMP 標準的放射性藥物合成室。可研製、使用新型放射性藥物，以適應核醫學診治新方法、新技術的應用。